糖皮質激素對吸入性肺炎患者臨床預后的影響

鹿中華 余維麗 曹利軍 尹路 張頻捷 楊翔 孫昀

吸入性肺炎是誤吸后常見的臨床征象[1]，占社區獲得性肺炎病例的7%至24%[2]，而死亡率高達29.4%[3]。我們前期及國外研究均顯示下呼吸道內α-淀粉酶濃度隨誤吸危險因素的增加而升高，目前其已成為患者誤吸的生物學標志物[4-5]。我科近年將淀粉酶升高以及結合肺部臨床表現，對可能存在誤吸的患者篩選，是否存在吸入性肺炎。誤吸物誘發過度炎癥反應導致上皮和內皮細胞化學性損傷，同時破壞細菌穩態，增加感染易感性，進而引起感染性肺炎[6]；此時，臨床上常給與糖皮質激素緩解炎癥反應[7]，而目前各種評估糖皮質激素在吸入性肺炎的療效的研究結論迥異[8-9]，故本研究旨在評估糖皮質激素是否能改善該類患者的臨床結局。

資料與方法

一、研究對象

通過安徽醫科大學第二附屬醫院醫療信息系統調取2020年1月至2021年4月因可疑誤吸，留取痰液淀粉酶(AMS)患者信息，進一步通過查閱病歷及護理系統收集患者體溫、呼吸頻率、血氣、痰液量及性狀、胸片或胸部CT、痰液送檢病原學結果。納入標準：臨床肺部感染評分(CPIS)≥6分，同時評估符合吸入性肺炎診斷標準。排除標準： 1)不需要進行有創機械通氣；2) CPIS評分<6分；3)排除心源性肺水腫，具體流程(見圖1)。

圖1 吸入性肺炎納入流程及分組

CPIS評分標準：①平均12 h體溫(℃)：0分(36～38)、1分(38～39)、2分(>39或<36)②白細胞(×109/L)：0分(4～11)、1分(11～16)、2分(>17或<4)③分泌物(×109/L)：0分(無～少量)、1分(大量、非膿性)、2分(大量膿痰)④氧合指數(250 mmHg為界值)：0分(>250)、2分(≤250)⑤X片：0分(無滲出)、1分(單個象限)、2分(≥2個象限)⑥痰或灌洗液培養(×109/L)：0分(無菌生長)、2分(臨床考慮致病菌生長2分)。

吸入性肺炎診斷標準[10]：⑴有誤吸高危因素(≥1個)：吞咽障礙、意識障礙、嘔吐、心肺復蘇、上氣道受損、困難插管、其他影響咳嗽排痰因素(如食管手術、胸部損傷等)；⑵肺炎及可能肺炎[10]：①以下癥狀≥3種(新的/加重的咳嗽、呼吸頻率增加、氧飽和度降低、發熱>38 ℃、白細胞增多或白細胞減少、化膿性分泌物、胸部啰音或支氣管呼吸音)加上胸片顯示斑片狀浸潤、肺葉實變或胸腔積液，診斷為肺炎;②以上癥狀≥3種，但無胸片或胸片顯示上述特征者，可能為肺炎。本文納入患者除了符合上述(1)或(2)診斷外，同時必須滿足臨床肺部感染評分CPIS≥6分。

二、研究方法

1.分組：若在誤吸導致病情加重一周內給與糖皮質激素治療為激素治療組(甲強龍40mg或氫化可的松琥珀酸鈉100mg 靜脈輸注，1～3次/日 ≥1 d)、其余為對照組。

2.觀察指標：基本資料：誤吸危險因素、年齡、性別、心率(HR)、呼吸頻率(RR)、體溫(T)、痰液量、氧合指數(P/F)、C反應蛋白(CRP)、白細胞介素6(IL-6)、降鈣素原(PCT)、外周血白細胞(WBC)、格拉斯哥昏迷指數(Glasgow Coma Scale, GCS)、胸部正位X片評分(分四個象限：累積一個象限+1分，總分0～4分)、急性生理學及慢性健康狀況評分系統Ⅱ(APACHEⅡ)、CPIS評分、全身炎癥反應(SIRS)評分(SIRS評分標準：體溫、HR、RR或PCO2、WBC每一項符合+1分，總分0到4分)。

3.病情進展觀察指標：第3天、第5天的體溫、呼吸頻率、WBC、CRP、P/F、PCT、IL-6、胸片、鎮靜鎮靜時間、CPIS評分、APACHEⅡ評分，第3天與第1天差值(△1-3dAPACHEⅡ、△1-5dAPACHEⅡ)；血管活性藥物應用比例、機械通氣天數、CRRT比率。

4.預后指標：有創機械通氣時間，因吸入性肺炎導致病情變化后ICU住院時間和總住院時間(以符合吸入性肺炎診斷當日作為起始時間計算)，出院時患者不良預后比率(包含出院時死亡或大劑量升壓藥維持下自動出院)。

5.病原學結果；早期(3 d以內)及晚期(4～7 d)病原學總送檢數及陽性比例、格蘭陰性桿菌、陽性球菌、真菌陽性患者比例。

三、統計學方法

結 果

一、誤吸危險因素與基礎疾病分析

在納入危險因素中意識障礙以及各種原因導致上氣道受損是(口鼻腔損傷出血、氣管梗阻、食道手術等)最主要的高危因素，合計占80.0%。合并基礎病中，腦血管意外及惡性腫瘤是最常見的基礎病，合計占67.2%。兩組患者的單個高危因素或基礎疾病比例在兩組間無顯著差異，糖皮質激素治療組≥2個危險因素的患者比例較對照組顯著減少(P=0.016)(見表1)。

表1 誤吸危險因素及基礎疾病分析[n(%)]

二、 臨床基本特征

共納入吸入性肺炎患者55例，男性42例(76.36%)，女性13例(23.64%)，糖皮質激素治療組27例(49.09%)，對照組28例(50.91%)，兩組患者年齡、性別、初始痰液淀粉酶、體溫、心率、CRP、PCT、IL-6、 WBC、中性粒細胞、氧合指數、胸部正位X片、GCS、APACHEⅡ、CPIS、SIRS均無明顯差異(P均>0.05)；呼吸頻率及GCS評分在糖皮質激素顯著高于對照組(P均<0.05)(見表2)。

表2 吸入性肺炎的臨床特征

三、 臨床進展指標

較對照組比較，糖皮質激素治療需要CRRT治療的患者顯著下降(P均<0.05)；但第3日、第5日PCT中位數均高于對照組氧合指數亦有下降趨勢，體溫、呼吸頻率、白細胞、CRP、IL-6、PCT、X片、血管活性藥物比例、CRRT、CPIS3d無顯著差異(P均>0.05)(見表3)。

表3 吸入性肺炎的臨床進展指標比較

四、 病原學結果分析

在誤吸早期，銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯桿菌、真菌是最常見的病原菌，而誤吸晚期銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、金葡菌為常見病原菌，而病原學分布與對照組比較差異不顯著(P均>0.05)(見表4)。

表4 吸入性肺炎病原學結果分析[n(%)]

五、預后指標

與對照組比較，糖皮質激素治療組患者有創機械通氣天數、ICU住院時間以及總住院時間無顯著差異；在調整年齡、GCS、AMS、CRRT、升壓藥使用、鎮靜、以及危險因素等變量影響下，糖皮質激素治療組患者不良預后率較對照組升高(P=0.010)(見表5)。生存分析也發現，兩組28 d生存率無顯著差異(P=0.3052)(見圖2)。

表5 55例吸入性肺炎的臨床預后指標比較

圖2 繪制兩組Kaplan-Meier28 d生存曲線，logrank法計算統計差異

計量資料應用均數±標準差或中位數(四分位25%，75%)表示。*cox回歸調整了GCS、AMS、年齡、CRRT、升壓藥物、鎮靜時間、≥2個危險因素等變量，評估糖皮質激素對病人住院不良預后率影響。

討 論

本研究發現需要機械通氣吸入性肺炎患者給與糖皮質激素治療，通過檢測C-反應蛋白、IL-6、SIRS、胸片滲出、白細胞等炎性指標，未發現糖皮質激素對吸入性肺炎患者有良好的抗炎效果；糖皮質激素也未能減少總住院時間、ICU住院時間及機械通氣時間，甚至增加不良預后比率。

基本資料分析顯示腦血管意外及氣道功能受損是最主要的危險因素；且相對于對照組，糖皮質激素組患者的GCS評分及初始呼吸頻率顯著增加，表明糖皮質激素組患者腦損傷程度更為嚴重，其氣道保護能力減弱，更易導致嚴重吸入性肺炎，表現為該組患者初始呼吸窘迫更為顯著，呼吸頻率增加。推測這也可能是臨床醫生使用激素的原因之一。與我們研究結果相一致的是，Conzelmann M.也發現高GCS評分、年齡與患者誤吸率密切相關[11]。此外，危險因素數量亦是影響患者預后的重要指標[12]。既往研究表明有兩種或兩種以上危險因素的患者復發性肺炎發生率增加，30 d和6個月死亡率增加，發病率與危險因素的數量同步上升[12]；也有研究顯示，誤吸危險因素越多，可能吸入肺內淀粉酶濃度越高，繼而肺泡灌洗液中細菌陽性率越高[13]；本研究顯示較多患者合并多種危險因素，同時合并兩種以上危險因素比例達34.5%，且在對照組明顯高于糖皮質激素組。因此，由于同時合并多個危險因素可能影響肺炎復發及預后，我們在評估糖皮質激素治療對預后影響時，是在考慮年齡、GCS、同時合并多個誤吸因素等基礎上進行分析。

糖皮質激素對吸入性肺炎炎癥反應的影響。既往報道誤吸后的損傷，首先是低pH對氣道上皮的直接腐蝕作用，有研究觀察到誤吸酸性物質后，存在雙期損傷模式，損傷峰值出現在1 h和4 h，第一階段是由一個直接的物理化學過程或通過傳入神經介導；第二階段由中性粒細胞介導[14]。我們既往研究發現吸入LPS后2 h，肺病理損傷開始出現顯著變化，表現為大量炎性細胞浸潤及出血，肺泡腔消失融合成片，肺泡結構損害顯著，病理損傷評分升高顯著[15]。肺損傷發生機制與炎性細胞的激活、大量炎癥介質如腫瘤壞死因子α、白細胞介素-8、N粘附分子和活性氧釋放有關[16-18]，進而導致大支氣管和小支氣管的上皮細胞嚴重破壞、出血、急性炎癥和富含蛋白液體滲出[19]。糖皮質激素是減輕誤吸炎癥反應的常用藥物，本研究數據顯示糖皮質激素組淀粉酶水平較低，而初始呼吸頻率更高，而淀粉酶主要來源于口腔，推測淀粉酶除了與吸入口腔分泌物量有關系外，還可能胃液反流，稀釋了淀粉酶，導致其數值偏低，而臨床癥狀更為顯著，呼吸頻率更快。糖皮質激素可以穩定溶酶體膜、防止白細胞和血小板聚集、降低肺泡巨噬細胞功能，降低毛細血管通透性，減輕肺水腫[20-21]。因此理論上，糖皮質激素的抗炎作用應該有助于減輕胃內容物誤吸都在肺組織的廣泛破壞。由于胃酸在氣管支氣管樹中被非常迅速地被中和，損傷已經形成，在大面積肺組織損傷基礎上給與激素治療可能是不利的，可能繼發出血和感染[7]，故在我們的研究中也未發現糖皮質激素可以減輕炎癥反應指標。

激素對繼發感染的影響。本研究發現兩組患者在早期及晚期病原學分布上沒有顯著差異，但銅綠假單胞菌一直是誤吸常見的病原菌，這可能得益于其易定植、易變異和耐藥機制復雜的特點。與早期病原學比較，晚期病原學中鮑曼不動桿菌、金葡菌有增加趨勢。較1～3日比較，在4～7日送檢的病原學有較大變遷，對照組革蘭陰性菌發生率較前有下降趨勢，從69.6%下降至57.9%；而在應用糖皮質激素后，革蘭氏陰性發生率較前升高，由52.0%上升至62.9%，這表明類固醇在治療中可能會繼發革蘭陰性菌感染。在既往的一項研究報告中也表明，接受糖皮質激素治療的患者更容易患上革蘭氏陰性菌引起的肺炎[7]。這也可能是本研究以及其他相關研究均表明糖皮質激素治療不能使患者獲益的原因[22]。

糖皮質激素對吸入性肺炎預后的影響。這項研究觀察了類固醇治療在吸入性肺炎患者中的作用。入選標準嚴格，GCS、危險因素數量、CRRT等因素存在差異，可能會給結果帶來偏倚，我們根據可能影響結果的差異變量，通過cox回歸，同時兼顧GCS、年齡、CRRT、升壓藥物、鎮靜時間、危險因素等影響因素條件下進行分析，發現糖皮質激素組不良預后的比例更高。同樣兼顧基礎變量差異，通過線性回歸分析，發現接受糖皮質激素的患者在住院時間、機械通氣時間方面，也未顯示出可使患者獲益。28 d生存分析亦顯示，糖皮質激素未能改善吸入性肺炎患者預后。這與很多文章觀點相一致，糖皮質激素延長ICU住院時間，不能改善病死率[8]，但本研究通過調整多影響因素后，糖皮質激素居然導致不良預后率反而增加。這很可能與糖皮質激素帶來的感染風險、出血風險等有關[7,23]。

本研究有一些局限性。首先，本研究是一項單中心回顧性性研究，需要進一步前瞻性RCT進一步驗證研究結論。其次，糖皮質激素劑量不統一，可能會造成不同的臨床結局。第三，我們根據淀粉酶去篩選吸入性肺炎患者，而淀粉酶檢測取決于臨床醫生判斷是否可能存在誤吸，醫生判斷的主觀性可能會影響樣本量，故55例患者不代表所有吸入性肺炎患者。但通過有限的數據可以看到，對于吸入性肺炎患者給與糖皮質激素治療不利于改善臨床結局，需要進一步的大規模隨機對照試驗來驗證糖皮質激素在吸入性肺炎人群中的療效。