血清TNF-α、IFN-γ、IL-6與老年AECOPD患者繼發呼吸衰竭間的關系分析

張暉 徐從景

據統計，我國60歲以上老年人群慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)患病率超過27%，其中COPD急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)已成為了該病管理中的關鍵事件，而老年人因身體功能較差、基礎疾病較多、自身代謝和機體抵抗力較差、肝腎等重要臟器功能減弱等原因，更易出現AECOPD[1]。文獻報道，AECOPD所致呼吸衰竭住院患者中約12%～18%需進入ICU，病死率為10%～15%[2-3]。目前該病具體發病機制仍未有確切定論，但多種炎癥因子異常所致氣道及肺組織結構、功能損傷，在該病發生過程中的作用基本已獲得共識，其中腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、干擾素-γ(interferon-γ，IFN-γ)、白細胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)在此過程中扮演著重要角色[4-5]。本研究旨在探討TNF-α、IFN-γ、IL-6與老年AECOPD患者繼發呼吸衰竭之間的關系。

資料與方法

一、一般資料

回顧性選取2017年12月至2020年12月我院收治的老年AECOPD患者78例，其中男63例，女15例，年齡60～85歲，平均(71.01±6.28)歲。納入標準：符合AECOPD診斷標準[6]；急性發作期，哮喘、咳嗽等呼吸系統癥狀加重；患者入院后均完善血液生化檢查；年齡≥60歲；臨床基本資料和隨訪資料完善。排除標準：塵肺、活動性肺結核等其他嚴重肺部疾??；神經系統、血液系統、消化系統等系統性疾病所致呼吸衰竭；自身免疫系統疾??；甲狀腺功能亢進；全身性重度感染性病變；精神系統異常；惡性腫瘤。按照入選患者是否繼發呼吸衰竭分為呼吸衰竭組(海平面、靜息、呼吸空氣狀態下動脈血氧分壓低于60 mmHg合并或未合并脈二氧化碳分壓超過50 mmHg視為呼吸衰竭[6])38例和非呼吸衰竭組40例。本次研究經我院醫學倫理委員會批準。

二、方法

1 資料收集 收集患者性別、年齡、體質量指數(body mass index，BMI)、吸煙指數、是否合并基礎疾病(包括高血壓、糖尿病、高血脂癥、心臟或腎臟疾病)、COPD病程、每年AECOPD發生次數、未使用吸入性糖皮質激素情況。

2 實驗室指標檢測 采集患者入院時血清標本，使用全自動生化分析儀(日本OLYPUS公司，AU640型)，酶聯免疫吸附試驗法(試劑盒由武漢云克隆科技股份有限公司提供)測定TNF-α、IFN-γ、IL-6；溴甲酚綠法(試劑盒由浙江泰司特生物技術有限公司提供)檢測白蛋白，尿酸酶法(試劑盒由四川省新成生物科技有限責任公司提供)檢測尿酸，離子電極選擇法(試劑盒由丹東邊境經濟合作區三和醫療設備有限公司提供)檢測pH值；使用血細胞分析儀(美國雅培，Cell-Dyn 3700型)檢測白細胞計數；使用意大利科斯邁Quark PFT肺功能儀檢測第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in the first second，FEV1)占預計值的百分比(FEV1%預計值)。

三、統計學處理

結 果

一、影響老年AECOPD患者繼發呼吸衰竭的單因素分析

呼吸衰竭組心臟或腎臟疾病及FEV1%預計值<30%、血清白蛋白水平<30.00 g/L、血清TNF-α水平≥330.00 pg/mL、血清IFN-γ水平<48.32 pg/mL、血清IL-6水平≥80.10 pg/mL占比顯著高于非呼吸衰竭組(P<0.05)，未使用吸入性糖皮質激素占比顯著低于非呼吸衰竭組(P<0.05)(見表1)。

表1 影響老年AECOPD患者繼發呼吸衰竭的單因素分析

二、TNF-α、IFN-γ、IL-6預測老年AECOPD患者繼發呼吸衰竭的效能分析

血清TNF-α、IFN-γ、IL-6對老年AECOPD患者繼發呼吸衰竭均有一定預測效能，曲線下面積分別為0.700、0.629、0.654(見表2、圖1)。

表2 TNF-α、IFN-γ、IL-6預測老年AECOPD患者繼發呼吸衰竭的效能分析

圖1 TNF-α、IFN-γ、IL-6預測呼吸衰竭的ROC曲線圖

三、影響老年AECOPD患者繼發呼吸衰竭的多因素Logistic回歸分析

剔除單因素分析中P>0.05的因素，將單因素分析中P<0.05的因素納入Logistic回歸模型，因素篩選采用逐步引入剔除法，量化賦值說明(詳見表3)。心臟或腎臟疾病、未使用吸入性糖皮質激素、FEV1%預計值<30%、血清白蛋白水平<30.00 g/L、血清TNF-α水平≥330.00 pg/mL、血清IFN-γ水平<48.32 pg/mL、血清IL-6水平≥80.10 pg/mL是老年AECOPD患者繼發呼吸衰竭的獨立危險因素(P<0.05)(見表4)。

表3 老年AECOPD患者繼發呼吸衰竭危險因素量化賦值表

表4 影響老年AECOPD患者繼發呼吸衰竭的多因素Logistic回歸分析

討 論

近年來研究發現急性加重已成了COPD患者不良預后的重要驅動因素，而COPD是誘發急性呼吸衰竭患者住院的第三大醫療原因[7]。本研究中，有48.72%(38/78)的老年AECOPD患者繼發呼吸衰竭，與既往報道[8-9]相似，推測可能與老年AECOPD患者肺力學可逆性改變有關，通常急性加重期會增加呼吸功，在膈肌被高度吸引情況下，容易引起氣體交換損傷，誘發嚴重呼吸窘迫。

本研究中，心臟或腎臟疾病、未使用吸入性糖皮質激素是老年AECOPD患者繼發呼吸衰竭的獨立危險因素，與既往報道[10-11]吻合。心臟或腎臟疾病可能會引發臟器儲備和代償能力下降，尤其是老年AECOPD患者由于缺氧癥狀加重，會導致臟器負荷顯著增加、功能顯著降低，刺激肺循環，最終導致呼吸衰竭。吸入性糖皮質激素具有較為明顯的抗炎、免疫抑制等作用，可促使呼吸道高反應性下降，維持呼吸道通暢，改善呼吸系統癥狀，降低呼吸衰竭發生率；而未使用吸入性糖皮質激素，相反會增加呼吸衰竭發生風險。而本研究中，FEV1%預計值<30%、血清白蛋白水平<30.00 g/L也是患者繼發呼吸衰竭的獨立危險因素，與以往報道[12-13]相似。老年AECOPD患者繼發呼吸衰竭時FEV1%預計值會顯著下降，而因氣道阻力增大、肺功能呈進行性下降，促使呼吸做功增多、消耗熱量增大，在營養不良情況下容易出現低蛋白血癥。通常白蛋白血清含量較低時可能意味著機體免疫力下降，炎性細胞廣泛浸潤肺組織，容易引發氣道痙攣，增加呼吸衰竭發生風險。

本研究中，血清TNF-α≥330.00 pg/mL是老年AECOPD患者繼發呼吸衰竭的獨立危險因素，與既往報道[14-16]吻合。AECOPD患者血清TNF-α過表達，通過大量活性氧自由基、炎性細胞因子、脂類水解酶、蛋白水解酶釋放，致使炎性細胞浸潤，促使黏附因子大量釋放，誘導組織纖維增生，刺激血管內皮細胞通透性，導致肺結構破壞；同時，其會導致體內炎癥進一步加劇，很大程度上會增加患者咳痰量和白細胞計數水平、炎性因子白細胞介素-8釋放量，破壞溶酶體致使溶酶體酶大量釋放，引發肺泡細胞損傷，最終導致呼吸衰竭。本研究中，血清IFN-γ水平<48.32 pg/mL是老年AECOPD患者繼發呼吸衰竭的獨立危險因素，與以往報道[17-18]相似。血清IFN-γ異常表達會導致老年AECOPD患者體內炎癥加劇，致使氣道壁黏膜充血水腫、氣道塌陷，誘發氣道阻塞，引起通氣功能受損，造成氣道重塑及氣道壁增厚，引發二氧化碳潴留及頑固性低氧血癥，出現呼吸衰竭。

本研究中，血清IL-6水平≥80.10 pg/mL是老年AECOPD患者繼發呼吸衰竭的獨立危險因素。Sun等[19]也發現IL-6與COPD患者合并急性呼吸衰竭密切相關。血清IFN-γ過表達會，促使氣道局部招募炎癥細胞且放大炎癥反應，大量中性粒細胞及淋巴細胞聚集于氣管表面，誘導局部炎癥發展，加上IL-6活化可引發血管重塑，導致血流和氧氣交換障礙，致使缺氧癥狀加重、肺損傷加劇，最終誘發呼吸衰竭。

綜上所述，老年AECOPD患者繼發呼吸衰竭的危險因素較多，不僅與心臟或腎臟疾病、未使用吸入性糖皮質激素、FEV1%預計值、血清白蛋白水平有關，還與血清TNF-α、IFN-γ、IL-6水平有關，并且血清TNF-α、IFN-γ、IL-6可作為預測呼吸衰竭潛在的生物標志物，臨床醫師應當予以關注。