三聯(lián)療法防治原發(fā)性肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)臨床觀察*

陳文林 范湘旭 梁 芳 呂錦珍 張?jiān)瞥?冉 云 楊大國(guó)

原發(fā)性肝癌是目前常見的消化道惡性腫瘤之一，中國(guó)的肝癌比例在2018年新發(fā)肝癌人數(shù)中占到全球病例的一半，男性患病人數(shù)顯著高于女性，其中85%～90%是肝細(xì)胞癌[1]。由于該病早期癥狀隱匿，初期并無(wú)典型癥狀，確診時(shí)大部分患者已是晚期或已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移[2]。傳統(tǒng)治療仍以手術(shù)為主，但由于腫瘤本身的生理學(xué)特性和手術(shù)方式的差別，術(shù)后復(fù)發(fā)率仍是肝癌術(shù)后需要解決的問題。目前中醫(yī)藥與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)結(jié)合治療肝癌的方式越來(lái)越多地應(yīng)用于臨床實(shí)踐，貫穿肝癌治療的各個(gè)時(shí)期。尤其是肝癌術(shù)后的防治，越來(lái)越被臨床所重視。本研究采用中西醫(yī)三聯(lián)療法治療原發(fā)性肝癌術(shù)后患者，觀察其臨床療效和復(fù)發(fā)率。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年3月—2020年3月住院治療的原發(fā)性肝癌切除術(shù)患者共60例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組30例。其中觀察組中男23例，女7例；平均年齡(53.52+11.31)歲；病理類型：膽管癌1例，肝-膽管癌2例，肝細(xì)胞癌27例；臨床分型：2級(jí)24例，3級(jí)6例。對(duì)照組中男24例，女6例，平均年齡(51.86+13.42)歲；臨床分型：2級(jí)25例，3級(jí)5例；病理類型：膽管癌3例，肝-膽管癌1例，肝細(xì)胞癌26例。2組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合原發(fā)性肝癌中規(guī)定的診斷標(biāo)準(zhǔn)和臨床分型[3]；②臨床分期為IIb-IIIb期；③肝功能Child-Pugh分級(jí)為A級(jí)或B級(jí)；④肝癌術(shù)后1個(gè)月內(nèi)開始治療和觀察；⑤所有患者都有慢性乙型肝炎表面抗原陽(yáng)性；⑥所有入組患者中醫(yī)證型符合正虛血瘀型；⑦患者愿意參與試驗(yàn)并且簽署知情同意書；⑧研究項(xiàng)目獲得北京中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院(龍崗)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①肝癌合并門靜脈癌栓形成或肝外轉(zhuǎn)移者；②非手術(shù)治療的肝癌患者；③術(shù)后1個(gè)月內(nèi)行其他治療者；④合并其他嚴(yán)重器質(zhì)性病變者；⑤妊娠或哺乳期女性。

1.4 治療方法2組患者均在術(shù)后1個(gè)月內(nèi)開始干預(yù)。對(duì)照組術(shù)后即開始服用恩替卡韋分散片(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20100019)，0.5 mg/d常規(guī)抗病毒治療；觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上配合注射用胸腺法新、康萊特注射液及中藥正肝方隨癥加減的“三聯(lián)療法”，其中康萊特注射液(浙江康萊特藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，100 ml∶10 g/盒，批準(zhǔn)文號(hào)：Z10970091)200 ml，緩慢靜脈滴注，每天1次，21 d為一個(gè)療程，間隔20 d左右進(jìn)行下一個(gè)療程，一般共4個(gè)療程為一個(gè)階段，時(shí)間為6個(gè)月左右，根據(jù)患者個(gè)人意愿及病情再續(xù)1個(gè)階段，注射用胸腺法新(海南雙城藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，1.6 mg/瓶，批準(zhǔn)文號(hào)：H20030407)1.6 mg，皮下注射，每周3次，3周為一個(gè)療程，間隔20 d左右進(jìn)行下一個(gè)療程，一般共4個(gè)療程為一個(gè)階段，時(shí)間為6個(gè)月左右，中藥以正肝方黃芪50 g，丹參30 g，制鱉甲30 g，川芎10 g，枸杞子30 g，女貞子30 g，半枝蓮15 g，白花蛇舌草30 g等為主隨癥加減，所有中藥來(lái)自中藥房，每天1劑，煎藥400 ml，分2次服用，6個(gè)月為一個(gè)療程，隨訪1年半。每3個(gè)月定期復(fù)查肝功能、血常規(guī)、HBV DNA、乙肝兩對(duì)半、甲胎蛋白、異常凝血酶原、免疫功能指標(biāo)以及肝臟超聲波；所有患者未見脫落；當(dāng)發(fā)現(xiàn)有肝癌復(fù)發(fā)，可根據(jù)病情需要采取再次手術(shù)、消融、TACM、靶向治療、免疫調(diào)節(jié)等治療，也可根據(jù)病情需要選用以上三聯(lián)療法。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 證候積分比較2組患者的證候總積分(包括腹脹、惡心嘔吐、神疲乏力、情志抑郁、納差食少、口苦口干等方面)。

1.5.2 生活質(zhì)量評(píng)分采用Kamofsky評(píng)分對(duì)腫瘤患者的生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，區(qū)間為0～100分，分?jǐn)?shù)越高，代表患者的生活質(zhì)量越好。

1.5.3 實(shí)驗(yàn)室檢查術(shù)后接受治療前后抽取2組患者空腹靜脈血，比較2組的肝功能、AFP，并測(cè)定2組的免疫指標(biāo)。

1.5.4 腫瘤復(fù)發(fā)率術(shù)后6個(gè)月和1年分別對(duì)2組患者進(jìn)行隨訪，觀察患者疾病的復(fù)發(fā)情況。

1.5.5 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)原發(fā)性肝癌癥狀分級(jí)量化表，對(duì)34個(gè)中醫(yī)癥狀按輕重程度分成無(wú)、輕、中、重度4個(gè)等級(jí)，每個(gè)等級(jí)分別評(píng)0、1、2、3分，各分?jǐn)?shù)相加得總積分，比較治療前后總積分的降低程度，若總積分較治療前降低≥70%為顯效，30%～70%為有效，<30%或較治療前增加則為無(wú)效?？傆行?(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 證候總積分治療后，2組患者證候總積分均較同組治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而且觀察組治療后證候總積分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者證候總積分比較 (分，

2.2 生活質(zhì)量評(píng)分治療后，2組患者生活質(zhì)量評(píng)分均較同組治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而且觀察組治療后生活質(zhì)量評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者生活質(zhì)量評(píng)分比較 (分，

2.3 肝功能 AFP 免疫指標(biāo)治療后觀察組患者的ALT、AST、AFP均較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而且觀察組改善程度顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組的CD3、CD4、CD8、NK細(xì)胞均較治療前顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，對(duì)照組CD3細(xì)胞較治療前顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而且觀察組CD8細(xì)胞升高優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者肝功能 AFP 免疫指標(biāo)比較 (例，

2.4 術(shù)后復(fù)發(fā)率6個(gè)月后隨訪，對(duì)照組5例復(fù)發(fā)，觀察組2例復(fù)發(fā)、1年后隨訪，對(duì)照組11例復(fù)發(fā)，觀察組4例復(fù)發(fā)。6個(gè)月后隨訪，2組的復(fù)發(fā)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；1年后隨訪，觀察組的復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者術(shù)后隨訪復(fù)發(fā)率比較 (例，%)

2.5 療效治療結(jié)束后，觀察組的總有效率為80%，對(duì)照組的總有效率為50%，觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者術(shù)后臨床療效比較 (例，%)

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為原發(fā)性肝癌屬“肝積”“癥積”等范疇，目前治療原發(fā)性肝癌主要運(yùn)用手術(shù)與非手術(shù)治療，但因肝癌階段不同，治療價(jià)格昂貴和毒副作用顯著的缺點(diǎn)，西醫(yī)治療尚存在一定缺陷[4]，中醫(yī)認(rèn)為積聚的形成由痰濕熱毒內(nèi)生、人體正氣虧虛導(dǎo)致，正不抗邪，正邪交爭(zhēng)于臟腑成積而來(lái)，病性為本虛標(biāo)實(shí)，瘀、毒虛貫穿病程始終[5]，康萊特注射液主要成分是薏苡仁油，具有益氣養(yǎng)陰、消積散結(jié)之效，大量研究表明康萊特注射液能抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)、誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，并且能增強(qiáng)癌癥患者的免疫力，提高生存質(zhì)量，廣泛應(yīng)用于肺癌、肝癌等惡性腫瘤患者[6]。正肝方是楊大國(guó)教授早期的經(jīng)驗(yàn)方[7]，本方具有清熱解毒，祛瘀扶正功效，方中黃芪、枸杞子、女貞子健脾養(yǎng)陰、益氣補(bǔ)虛；白花蛇舌草、半枝蓮均有清熱解毒之效，實(shí)驗(yàn)表明，兩藥物具有誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，并能通過p53、PI3K-Akt、HIF-1、NF-κB、VEGF等信號(hào)通路發(fā)揮作用[8]；川芎、三棱、莪術(shù)均具有活血化瘀、破血消積的作用，實(shí)驗(yàn)證明川芎多糖能阻止細(xì)胞周期降低腫瘤細(xì)胞增殖，干擾HepG2細(xì)胞DNA合成誘發(fā)癌細(xì)胞凋亡[9]。胸腺法新是一種免疫調(diào)節(jié)劑，能刺激T細(xì)胞成熟，并增加其淋巴細(xì)胞因子的水平；此外，胸腺法新通過激活CD4細(xì)胞增強(qiáng)淋巴細(xì)胞的免疫應(yīng)答機(jī)制，還能增肌體內(nèi)NK細(xì)胞水平，降低復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率，增強(qiáng)細(xì)胞和體液免疫[10-13]。

早期肝癌一般不易確診，并無(wú)明顯臨床癥狀，中晚期多表現(xiàn)出腹脹、惡心嘔吐、神疲乏力、情志抑郁、納差食少、口苦口干等癥狀，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。腫瘤生長(zhǎng)還會(huì)引起患者肝功能損害，手術(shù)切除術(shù)后引起炎癥反應(yīng)會(huì)加重肝損害，導(dǎo)致體內(nèi)AST、ALT和體內(nèi)炎癥因子水平升高[14]。AFP是診斷肝癌的特異性標(biāo)志物，可以抑制腫瘤壞死因子，其水平與病情惡化程度成正比。相關(guān)報(bào)道表明肝癌切除術(shù)會(huì)導(dǎo)致患者免疫功能低下，術(shù)后血清生物學(xué)指標(biāo)高低可能預(yù)測(cè)腫瘤進(jìn)一步發(fā)生和發(fā)展[15]。本研究所選用的指標(biāo)能較全面地對(duì)治療結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后腹脹、惡心嘔吐、神疲乏力、情志抑郁、納差食少、口苦口干等證候總積分低于對(duì)照組，治療后生活質(zhì)量評(píng)分低于對(duì)照組，治療有效率高于對(duì)照組，而且1年后復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，提示胸腺法新聯(lián)合康萊特及中藥正肝方隨癥加減三聯(lián)療法能緩解原發(fā)性肝癌切除術(shù)后患者的臨床癥狀，改善生活質(zhì)量，降低復(fù)發(fā)率，提高了臨床療效。治療后觀察組ALT、AST、AFP改善程度優(yōu)于對(duì)照組，觀察組CD8細(xì)胞升高優(yōu)于對(duì)照組，提示該療法能改善患者肝功能和降低AFP的水平，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。

綜合上述，注射用胸腺法新聯(lián)合康萊特注射液及中藥正肝方隨癥加減三聯(lián)療法能顯著改善肝癌患者術(shù)后臨床癥狀和提高生活質(zhì)量，促進(jìn)肝功能改善，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，降低AFP水平，而且具有復(fù)發(fā)率低，療效顯著的優(yōu)勢(shì)，對(duì)原發(fā)性肝癌術(shù)后患者防治意義重大。值得臨床上進(jìn)一步推廣應(yīng)用。