不同雙重抗血小板治療時間對急性冠狀動脈綜合征患者PCI術(shù)后預(yù)后和安全性的影響

付國良，詹振海，黃丹

（河南省信陽市新縣人民醫(yī)院 心血管內(nèi)科，河南 信陽 465550）

急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome,ACS）是因?yàn)楣跔顒用}內(nèi)不穩(wěn)定粥樣斑塊破裂并繼發(fā)血栓形成所致的冠脈不完全或完全性阻塞，使得心臟血液供應(yīng)急劇減少，導(dǎo)致相應(yīng)心肌出現(xiàn)嚴(yán)重而持久的急性缺血［1-2］，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，2012 年有370 萬人死于急性冠狀動脈綜合征［3］，盡早開通梗死血管及再灌注，縮短患者總?cè)毖獣r間是治療ACS 的關(guān)鍵。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention,PCI）對冠心病、冠狀動脈狹窄及心肌缺血患者具有良好的療效和安全性［4］。但接受PCI 治療的部分患者術(shù)后仍可發(fā)生支架內(nèi)血栓形成及心肌梗死，使PCI 患者預(yù)后不良，死亡風(fēng)險增加，而術(shù)后雙抗治療則可使冠脈血栓形成事件的風(fēng)險降低［4-5］，但長時間的雙抗治療使得出血性不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險顯著升高［6］。國外研究［7］表明，PCI 術(shù)后雙抗1個月的獲益與雙抗12 個月相當(dāng)，但出血性事件的發(fā)生率卻明顯下降，而國內(nèi)相似研究較少，現(xiàn)對雙抗1 個月與6 個月對PCI 患者預(yù)后及安全性分析研究報(bào)道如下。

1 資料及方法

1.1 一般資料

將2019 年7 月至2020 年7 月于河南省信陽市新縣人民醫(yī)院就診并行PCI 術(shù)的129 例ACS 患者納入研究。采用隨機(jī)數(shù)字表法將納入研究的患者分為試驗(yàn)組（65 例）及對照組（64 例），兩組患者的性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南（2016）》［8］中對ACS描述制定。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合ACS 診斷并行擇期PCI 治療的患者；②年齡在18～75 歲；③因錯失急診PCI 時間或因條件不允許未能行急診PCI 的患者；④所有患者均在PCI 術(shù)前接受單純藥物治療；⑤PCI 術(shù)順利，且患者術(shù)后自愿接受雙抗治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重肝、腎功能異常者；②合并血液系統(tǒng)疾病，存在抗板治療禁忌者；③納入研究的6 個月內(nèi)合并腦出血或其他出血性疾病；④對本試驗(yàn)藥物過敏患者。本試驗(yàn)已通過河南省信陽市新縣人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的審核及批準(zhǔn)，且所有患者及其家屬均對本試驗(yàn)知情，并簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

所有患者術(shù)后予低分子肝素、硝酸酯類、β受體拮抗劑等常規(guī)治療，兩組均予阿司匹林腸溶片（神威藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批號：2011171，25 mg/片）100 mg 每日一次口服、氯吡格雷（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，批號：0042105088，25 mg/片）75 mg 每日一次口服以行雙重抗血小板治療，其中試驗(yàn)組予雙抗治療1 個月，后5 個月予氯吡格雷單抗治療，對照組予雙抗治療6 個月，在隨訪的1 年內(nèi)予阿司匹林腸溶片0.1 g 每日一次口服以行冠心病二級預(yù)防治療。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄患者治療過程中出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)，并記錄隨訪1 年內(nèi)出現(xiàn)的主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events,MACE），MACE 主要為心肌梗死、支架內(nèi)血栓形成、靶血管重建及死亡情況。

1.4 隨訪

通過微信、電話及門診檢查等方式對患者進(jìn)行隨訪，為期1 年，在隨訪開始的前3 個月，每個月于門診進(jìn)行定期隨訪，后每3 個月可通過電話、微信及門診進(jìn)行隨訪，記錄患者M(jìn)ACE 的發(fā)生時間及發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行處理。計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，分類變量的組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，服從正態(tài)分布的數(shù)據(jù)，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；應(yīng)用Kaplan-Meier 法繪制事件發(fā)生曲線，采用Log-Rank 檢驗(yàn)對組間差異進(jìn)行比較。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪

通過1 年內(nèi)的隨訪，共有6 例患者失聯(lián)，試驗(yàn)組及對照組各3 例，按脫落處理。

2.2 兩組PCI 相關(guān)因素比較

對兩組患者PCI 術(shù)中的病變數(shù)、支架部位及支架長度進(jìn)行比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組PCI 相關(guān)因素比較

2.3 兩組MACE 發(fā)生情況的Kaplan-Meier 曲線

對兩組發(fā)生MACE 的情況進(jìn)行比較，試驗(yàn)組MACE 發(fā)生率 為16.13%（10/62），對照組為18.03%（11/61），兩組MACE 發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.079,P=0.779）。見表3。隨訪1 年內(nèi)兩組患者M(jìn)ACE 累計(jì)發(fā)生率相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-Rankχ2=0.063,P=0.802）。見圖1。

圖1 兩組MACE 發(fā)生率的Kaplan-Meier 曲線

表3 兩組MACE 情況比較（例）

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況

兩組反酸、燒心等不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且不良反應(yīng)癥狀相對較輕，經(jīng)對癥處理后可好轉(zhuǎn)，未影響正常治療，但試驗(yàn)組患者總不良反應(yīng)率［19.35%（12/62）］低于對照組［36.07%（22/61）］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.293,P=0.038）。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較（例）

2.5 兩組出血性不良反應(yīng)發(fā)生率的Kaplan-Meier曲線

試驗(yàn)組出現(xiàn)出血事件的患者有6 例（6/62，9.68%），低于對照組的13 例患者（13/61，21.31%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-Rankχ2=4.111,P=0.043）。見圖2。

圖2 兩組出血性不良反應(yīng)發(fā)生率的Kaplan-Meier 曲線

3 討論

阿司匹林可抑制血栓塞的產(chǎn)生從而起到抗血小板的作用，是臨床抗血小板治療的首選藥物，對絕大多數(shù)具有心血管事件風(fēng)險的人群具有保護(hù)作用［9-10］。氯吡格雷是一種口服不可逆的P2Y12受體拮抗劑，在臨床實(shí)踐中使用廣泛。經(jīng)腸道吸收后，僅15%的氯吡格雷通過肝細(xì)胞色素P450（CYP450）系統(tǒng)轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物［11］。阿司匹林與氯吡格雷兩種抗血小板聚集藥物聯(lián)合使用是心血管領(lǐng)域使用最廣泛的治療方法之一，每年約有超過200 萬名心肌梗死或PCI 術(shù)后患者使用雙抗治療［12-13］。雙抗治療可有效地減少血小板聚集，降低遠(yuǎn)離最初支架病變部位的支架內(nèi)血栓形成或血管血栓的形成風(fēng)險［14］。然而，通過相同的機(jī)制，雙抗治療使出血的風(fēng)險大大增加，這與雙抗治療不良反應(yīng)的發(fā)病率及死亡率增加相關(guān)。為解決這一矛盾，在過去的20 年里各國學(xué)者已經(jīng)廣泛探索了雙抗治療的最佳持續(xù)時間，以便達(dá)到預(yù)防缺血事件效率最大化的同時使伴隨的出血并發(fā)癥的風(fēng)險達(dá)到最小［15］。

根據(jù)日本及韓國兩項(xiàng)最新研究表明［7,16］，縮短雙抗治療時間并繼續(xù)使用P2Y12 單抗治療可以明顯減少出血性并發(fā)癥的發(fā)生，卻不增加缺血性事件或死亡的風(fēng)險，提示PCI 術(shù)后的長期雙抗治療并非必須，且停用阿司匹林可能比停用P2Y12 抗血小板治療更有益。本試驗(yàn)結(jié)果亦表明兩組患者的MACE 發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但短時間雙抗治療患者的出血性事件發(fā)生率明顯低于長時間雙抗；提示雙抗治療1 個月與6 個月在PCI患者預(yù)后方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但卻能使患者不良反應(yīng)及出血性事件的發(fā)生率降低，與上述研究結(jié)果一致。

而考慮出現(xiàn)該結(jié)果的原因可能與新型藥物洗脫支架的廣泛應(yīng)用相關(guān)，研究證實(shí)新型藥物洗脫支架能更好的與血管壁進(jìn)行貼合，減輕內(nèi)膜增生、增殖，抑制炎癥細(xì)胞反應(yīng)，加快內(nèi)皮細(xì)胞愈合，從而減少血小板聚集及血栓聚集，具有更低的靶血管血運(yùn)重建及支架內(nèi)血栓發(fā)生率，并能降低患者支架內(nèi)血栓的發(fā)生率及死亡率，是縮短雙抗治療的重要因素之一［17］。此外，根據(jù)OHMAN 等［18］研究證實(shí)，在長期雙抗治療中，亞洲人群具有更高的出血風(fēng)險，盡管東亞人群體內(nèi)CYP2C10 等位基因攜帶者的比例高于歐美國家，但患血栓的風(fēng)險卻更低，而出血風(fēng)險更高，且越來越多研究證實(shí)雙抗治療12 個月并非適用于所有患者。

綜上，PCI 患者術(shù)后雙抗治療1 個月與6 個月在預(yù)后方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但卻能顯著降低患者出血性事件的發(fā)生。但本試驗(yàn)受納入樣本容量、隨訪時間等諸多因素的限制，仍不完善，雙抗1 個月是否達(dá)到了最佳獲益時間，雙抗時間是否受支架意外的其他因素影響，對于既往有出血性疾病病史的人群如何制定雙抗治療時間等諸多疑惑仍是目前亟待解決的問題，因此仍需進(jìn)一步研究以對本試驗(yàn)進(jìn)行完善。