體外診斷試劑生產質量管理要點研究

林新文，廖曉棠，海樂，李穎，扈麟，向瑾

（1.湖南省藥品審核查驗中心，湖南 長沙 410001；2.湖南省藥品審評與不良反應監測中心，湖南 長沙 410013；3.四川大學華西醫院，四川 成都 610041）

體外診斷（in vitro diagnostic,IVD）試劑是疾病預防、診斷、治療監測過程中不可或缺的產品，也是保障人民健康、構建和諧社會的重要工具。隨著健康中國戰略《健康中國2030》的實施，IVD 試劑將在提高我國人民健康水平上發揮更為重要的作用，IVD 試劑產品的質量也愈發受到關注。由于IVD 試劑產品種類多、技術門檻高、涉及交叉學科多，這些因素對IVD 試劑產品的質量控制帶來了一定的挑戰。本文對IVD 試劑生產質量控制中常見的重要問題進行探討，以期為監管部門提供參考，也為廣大體外診斷試劑生產企業提升質量管理提供思路。

1 體外診斷試劑的監管

1.1 體外診斷試劑的分類監管

體外診斷試劑作為相對特殊的醫療器械產品，有著相對獨立的管理法規。在國家藥品監督管理局《國家藥監局關于發布〈體外診斷試劑分類規則〉的公告（2021 年第129 號）》中明確規定，體外診斷試劑依據風險程度由低到高，管理類別依次分為第一類、第二類和第三類［1］。《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》（國家市場監督管理總局令第48 號）中，明確規定由省、自治區、直轄市藥品監督管理部門負責境內第二類、第三類體外診斷試劑質量管理體系核查［2］。

1.2 與體外診斷試劑有關的法律法規

體外診斷試劑需遵循的法規主要分為產品研發注冊階段和產品上市后兩個階段，用以指導企業優化產品性能、規范產品生產、提高產品質量，見表1。

表1 體外診斷試劑相關法律法規

近年來，國家陸續出臺相關法規和指導原則以規范體外診斷試劑行業，快速推進體外診斷試劑的產業發展。尤其是2021 年6 月1 日正式實施《醫療器械監督管理條例》后，與注冊、生產相關的多個法規均在同步修訂、征求意見或擬發布狀態，這說明體外診斷試劑行業正在向更加規范化、標準化的方向發展，這不僅是監管部門對企業規范化管理的重要依據，也是保障體外診斷試劑安全有效的重要舉措。

2 體外診斷試劑生產的相關標準

2.1 標準的種類及應用

《中華人民共和國標準化法》明確規定：標準（含標準樣品）是指農業、工業、服務業以及社會事業等領域需要統一的技術要求，標準包括國家標準、行業標準、地方標準。國家標準分為強制性標準、推薦性標準，強制性標準必須執行，國家鼓勵采用推薦性標準［3］。因體外診斷試劑種類繁多，大部分只有行業推薦性標準可以參考，企業應遵循并盡可能高于這些行業標準，在沒有行業標準可以參考時，應盡量參考同類型品種的行業標準，在技術指標不降低的情況下撰寫產品技術要求。

2.2 產品技術要求的要求

2022 年2 月8 日，國家藥品監督管理局發布《國家藥監局關于發布醫療器械產品技術要求編寫指導原則的通告（2022 年第8 號）》，要求醫療器械生產企業以產品技術要求來代替過去的企業標準，同時規范了產品技術要求的制定原則。指導原則對產品技術要求的基本要求、內容、格式進行了明確規定。同時，對于性能指標部分明確指出，產品技術要求中性能指標的制定應參考相關國家標準/行業標準并結合具體產品的設計特性、預期用途和質量控制水平且不應低于產品適用的強制性國家標準/行業標準［4］。因此，在研發活動中收集相關產品的行業標準作為參考指南非常重要。

在企業實際生產過程中，有些情況并不能完全按照國家標準或行業標準實施，比如某些試劑行業標準中要求優先使用國際標準品對產品準確度進行檢測，但國際標準品往往因價格昂貴、供貨期長、貨源不穩定而難以獲得，不能滿足企業生產需求。此種情況下，企業可以考慮研制企業參考品，采用已經上市認可的測量系統對其賦值。在日常生產過程中，可使用企業參考品對產品進行質量控制。為減小參考品在日常生產過程的偏差，企業應做好量值溯源，并做適當的驗證。

3 體外診斷試劑生產質量控制

在產品生產過程中，廠房設施，設備是產品生產的硬件要素，人員、設計開發、生產管理、質量檢驗等則是產品生產的軟件要素，這些因素是體外診斷試劑生產質量管理的重要保障。

3.1 組織結構與人員管理

人是決定體外診斷試劑產品質量的關鍵因素，《醫療器械生產質量管理規范》（醫療器械GMP）第一章節機構與人員，首先對人員做出了具體要求。歷年醫療器械生產企業現場檢查的缺陷顯示，人員方面主要存在以下問題：部分企業組織結構不完善、部門分工不明確、崗位職責不清晰等問題，如生產人員和質量管理人員兼任、對自身崗位職責不了解、業務不熟練等。歸其緣由，主要是對法規更新不及時、對人員的崗前培訓不足、對生產管理培訓不到位所導致的。

建立與企業生產規模和生產品種種類相適應的的質量管理組織是質量管理體系正常運行的基礎，企業應當配備與企業生產實際相適應的生產管理和操作人員，且生產管理部門和質量管理部門負責人不得互相兼任，應當明確劃分并嚴格履行崗位職責，須定期組織相關的培訓，應關注培訓記錄的完整性和培訓的時效性，應重點關注質量管理組織結構的合理性。

3.2 設施、設備與生產環境控制

沒有與生產相適應的設施設備，產品的質量也就無法有效保證。很多體外診斷試劑生產企業具備生產和檢驗所需設施設備和環境，但往往沒有與之相適應的操作規程或未按其作業指導嚴格執行。比如設備使用超過校準期限、設備精度不滿足生產要求、忽略日常維護保養等問題，究其原因，也是相關操作人員失職或質量管理人員監管不到位。企業應重點關注設備的符合性、適用性以及日常的維護保養工作，加強設施設備的日常管理。工藝用水和空調凈化系統是需要特別關注的關鍵設備，包括設備的結構原理、定期監測和維護保養均要規范要求進行管理。

生產環境的符合性可直接或間接影響產品的質量，大部分體外診斷試劑的生產要求在十萬級或萬級的潔凈廠房進行。但對于環境監測工作，目前的現狀是很多企業作為一種應付式的工作式在做，沒有真正理解環境監測給體外診斷試劑產品的質量帶來的影響。對于一些風險較高的產品，符合要求的生產環境從一定程度上規避了外部環境對產品影響的風險，將不可控的因素轉變為可控因素，減少生產過程中出現污染或交叉污染的風險。

3.3 文件與記錄控制

在質量管理體系中，文件的控制應貫穿整個質量管理體系的實現過程，所有質量管理活動均需形成文件，均需按文件執行并及時、真實記錄。文件記錄存在的主要問題有：文件編制不規范、現場發放文件版本錯誤、記錄不真實或隨意涂改、記錄可追溯性差、生產檢驗記錄與相應設備記錄不符等。

企業應當重點關注文件的完整性、適用性和時效性，加強人員對質量管理體系文件的培訓并有效執行，相關記錄的規范性、完整性和可追溯性，必要時企業可建立相應的獎懲制度確保文件制度有效執行。

3.4 設計與開發

質量源于設計，良好的設計與開發是保證產品質量的第一道門檻，涉及產品的研發和注冊，涉及開發的問題主要集中在設計開發驗證和設計開發變更等方面。在醫療器械GMP 中規定設計開發的每一步實現都需進行驗證并提供相關文件記錄加以佐證。企業應當重點關注各項驗證工作的開展，并及時做好變更記錄，需要特別關注的是產品生產工藝的驗證，尤其是關鍵工藝/特殊工藝的驗證。

制定設計開發過程的質量控制點或控制計劃，是保證設計開發質量的推薦方法。如在某膠體金產品開發過程的質量控制計劃中，對于生物原料，要求通過實驗確定最佳濃度、純度；對于膠體金溶液，要求實驗確定最佳氯金酸和檸檬酸三鈉的體積比，以控制膠體金溶液的穩定性、金顆粒大小；對于硝酸纖維素膜，要求實驗篩選最佳供應商，以控制膜孔徑、分布結構等。

3.5 生產過程控制

產品的生產是最終產品實現的具體過程。必須嚴格參照體外診斷試劑產品作業指導書進行操作，質量管理人員的核查貫穿整個生產過程。產品生產過程中，不重視化學原料的稱量誤差和生產器具的交叉使用，這是影響產品性能優劣的兩個關鍵因素。很多企業對于化學原料的稱量誤差有明確的規定，但生產操作人員和復核人員往往容易忽略，造成批間差異過大，可能導致產品性能不合格。生產器具的交叉使用，則會增加生產過程中交叉污染的風險，從而影響產品性能和穩定性。企業應重點關注作業指導書的可操作性，配備足夠的生產器具，對各產品使用的器具有明顯的標識劃分，在生產時嚴格按照作業指導書進行并實時填寫記錄。

生產各環節復核人員的作用不容忽視。部分企業生產過程中，復核人員僅注重記錄內容的符合性而忽視生產過程的質量管理。復核人員應當對生產過程進行現場復核，只有現場復核和記錄復核無誤后方可簽字。對此，企業在實際生產過程中應該嚴格執行質量管理制度以降低生產過程的風險。

3.6 檢驗過程控制

產品的檢驗包括原材料檢驗、半成品檢驗、成品檢驗等，貫穿整個生產過程。

3.6.1 原、輔料檢驗 原輔材料是形成IVD 試劑產品質量的物質基礎，原輔材料質量不符合要求或選用不當，將直接影響終產品的質量。原輔料從合格供應商采購后，需檢驗合格后方可入庫、出庫，主要依據產品進貨檢驗規程。現場檢查發現，原輔材料質量方面存在以下問題：受限于企業基礎條件，原輔材料檢驗僅控制外觀、貨號等簡單指標，未能控制原輔材料的內在質量，從而導致終產品質量不穩定；原輔材料未進行進貨檢驗或進貨檢驗不合格卻入庫使用；未按原輔材料儲存條件進行儲存；未對原輔材料規定復驗期或超過復驗期未重新檢驗；使用過期原輔材料；原輔材料入庫與出庫物料不平衡等。

企業應當建立并嚴格執行相應的采購驗收、進貨檢驗、倉庫管理等操作規程，選擇優質的合格供應商、對原材料進行的質量檢驗、對倉庫進行劃區管理、對物料發放進行嚴格的控制，全面保證原材料的性能合格、安全使用、數量正確。

3.6.2 半成品和成品檢驗 企業應當按照產品技術要求編制產品檢驗規程，并按其進行半成品和成品檢驗。現場檢查發現主要存在以下問題：產品檢驗規程與技術要求不符，校準品、質控品管理混亂，產品外包裝與內容物不對應，產品批號效期錯誤等。

企業應重點關注產品檢驗規程的合規性、可操作性，同時，應當建立相應的標準物質、校準品、質控品的臺賬，以保證其可追溯性。在檢驗過程中，檢驗人員每一步的抽樣應當具有代表性，盡可能擴大抽樣量，以及時有效發現產品可能存在的偏差。

3.7 留樣復查

產品留樣指生產企業按照規定保存的、用于質量追溯或調查以及產品性能研究的物料、產品樣品，部分企業沒有相應的留樣管理制度或未按照留樣管理制度定期復查。產品留樣在醫療器械產品質量追溯、不良事件調查中有助于查找問題、明晰事故責任，也可為確認或修改產品技術指標提供數據支持［5］。對于留樣工作，很多企業看到的是成本的浪費、記錄的繁雜，但是留樣工作除了上述提到的諸多好處外，還給企業從產品優化上提供了數據樣本，例如效期研究等。企業應當重視留樣產品的存放、留樣比例、定期復查，并對留樣復查結果及時匯總處理［6-7］。

4 討論及展望

4.1 體外診斷試劑生產質量管理存在的問題

在質量體系管理過程中，企業主要存在的問題以下三類問題：一是對質量管理體系運行意識薄弱，認為質量管理體系的建立就是為了滿足法規，為了應付檢查，對實際工作毫無益處；二是對法規條款內容理解不透，未結合企業發展情況對質量管理體系進行評價、修改、完善，致使質量管理體系文件與企業實際管理脫節，存在“兩張皮”的現象，導致質量管理體系無法有效運行；三是未按照公司現有生產管理體系制定相關質量管理體系文件，部分文件缺乏可操作性和適用性等。

4.2 應對措施

4.2.1 企業應提高思想認識，加強培訓 應要求企業從管理層開始，轉變對質量管理體系運行的認識和態度，對于體系負責人如管理者代表進行充分授權，同時重視加強對基層員工的培訓及考核工作，并將培訓形成正規化、常態化的事項，加強員工對體系工作的認識和理解，企業高層是決定有效、持續實施質量管理體系有效運行的關鍵。

4.2.2 加強對質量管理文件的規范管理 應當要求企業加強對質量管理體系文件的規范管理，定期組織企業內審并對不合格項進行整改，完善質量管理體系。此外，要積極安排體系管理人員參加培訓，提升能力。

4.2.3 應按照品種風險等級進行分類監管 對于高風險的企業和高風險的體外診斷試劑品種應該加強日常監督檢查頻次，增加監督抽檢的頻次，加強不良反應事件的監測，提高檢查員的能力，以監管促企業規范管理，以監管促企業產品質量提升，以監管促企業依法、依規生產。

4.3 展望

近年來，我國醫療器械行業迅猛發展，醫療器械法規也不斷更新，國家相關利好政策也在不斷出臺，體外診斷產業也越來越得到了各方重視，體外診斷試劑產業發展也有了前所未有的發展機遇，同時也對企業提出了新的挑戰，對監管部門的監管能力提出新的要求。體外診斷試劑產品質量與企業質量管理體系有效運行密不可分，也離不開監管部門的有效監管，建議應建立多渠道企業與監管部門間溝通機制，便于企業的合理訴求及時傳達到監管部門，也便于監管部門及時掌握行業發展動態，也更有利于體外診斷試劑行業的健康、有序、快速發展。