血漿輸注治療一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病的臨床效果

姬曉曇 盧啟秀 顏丙旺 王理祥 劉厚林

山東省濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東濟(jì)寧 272000

一氧化碳是一種無(wú)色、無(wú)味、無(wú)刺激性的有毒氣體，由碳基燃料不完全燃燒產(chǎn)生。其進(jìn)入人體后與血紅蛋白結(jié)合形成碳氧血紅蛋白，導(dǎo)致血紅蛋白失去攜氧能力，從而引起機(jī)體組織器官的缺氧，產(chǎn)生一氧化碳中毒表現(xiàn)。全球流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，目前全世界一氧化碳中毒的累計(jì)發(fā)病率和死亡率分別為137/百萬(wàn)和4.6/百萬(wàn)。值得關(guān)注的是，一氧化碳中毒是我國(guó)北方最常見(jiàn)的中毒方式。一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病（delayed encephalopathy after carbon monoxide poisoning，DEACMP）是指急性一氧化碳中毒患者，在臨床癥狀短暫改善，經(jīng)過(guò)數(shù)天或數(shù)周的“假愈期”后，出現(xiàn)的一組神經(jīng)精神障礙的疾病。其常見(jiàn)的神經(jīng)癥狀包括計(jì)算力障礙，記憶力喪失，語(yǔ)言障礙，肌張力障礙，定向障礙，帕金森綜合征等。DEACMP 預(yù)后差，給患者個(gè)人及家庭、社會(huì)帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前，臨床上對(duì)于DEACMP 的治療，主要采用高壓氧治療方法。其可以提高腦組織中的血氧水平，有益于損傷腦細(xì)胞的修復(fù)，但臨床效果并不一致。本研究探討血漿輸注治療DEACMP 的臨床效果，以期為該病治療提供新的思路，進(jìn)一步指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年7月至2021年5月濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院收治的70 例DEACMP 患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組與試驗(yàn)組，每組各35 例。對(duì)照組中，男17 例，女18 例；年齡45～80歲，平均（58.2±10.0）歲；中毒原因：錯(cuò)誤使用取暖用具造成中毒的患者18 例，天然氣或煤氣泄漏造成中毒的患者15 例，其他因素造成中毒的患者2 例。試驗(yàn)組中，男19 例，女16 例；年齡48～79 歲，平均（63.9±9.3）歲；中毒原因：錯(cuò)誤使用取暖用具造成中毒的患者20 例，天然氣或煤氣泄漏造成中毒的患者13 例，其他因素造成中毒的患者2 例。兩組患者的性別、年齡、中毒原因比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已通過(guò)濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或家屬對(duì)本研究均知情同意，且已簽署相關(guān)知情同意書(shū)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①在過(guò)去的1～2 個(gè)月內(nèi)有明確的一氧化碳中毒史；②“假愈期”內(nèi)正常或接近正常的表現(xiàn)（“假愈期”定義為急性一氧化碳中毒導(dǎo)致的即刻意識(shí)障礙至出現(xiàn)DEACMP 臨床表現(xiàn)的過(guò)渡期）；③急性癡呆或全腦損害的臨床特征，包括進(jìn)展性神經(jīng)功能障礙、精神癥狀、錐體系統(tǒng)損害和錐體外系表現(xiàn)，伴或不伴有外周神經(jīng)和顱神經(jīng)損害；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①中毒前診斷為認(rèn)知功能障礙或癡呆、中毒前已存在肢體運(yùn)動(dòng)功能障礙、慢性肝腎功能不全、糖尿病、冠心病、惡性腫瘤、藥物中毒或成癮、全身感染或嚴(yán)重局部感染、凝血功能障礙、艾滋病、乙型肝炎病毒/丙型肝炎病毒感染、梅毒、遺傳性疾病或妊娠；②中途死亡或未能完成隨訪計(jì)劃。

1.2 方法

對(duì)照組患者采用相同的常規(guī)內(nèi)科治療，具體包括氧氣吸入（3 L/min）、銀杏達(dá)莫注射液（貴州益佰制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H52020032，生產(chǎn)批號(hào)：6182110111，規(guī)格5 ml）改善腦循環(huán)、胞磷膽堿鈉注射液（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19993185，生產(chǎn)批號(hào)：210801A，規(guī)格2 ml∶0.25 g）營(yíng)養(yǎng)腦細(xì)胞、地塞米松磷酸鈉注射液（辰欣藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37021969，生產(chǎn)批號(hào)：2108142212，規(guī)格5 mg∶1 ml×10 支）減輕腦水腫等。總療程為14 d。

試驗(yàn)組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，聯(lián)合血漿輸注療法，根據(jù)患者血型，嚴(yán)格交叉配血，輸注來(lái)源于濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院輸血科病毒滅活冰凍血漿600 ml/d，5 d 為1 個(gè)療程，共連續(xù)治療2 個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者治療前后的認(rèn)知功能、治療后的臨床療效、治療前后的日常生活能力。①認(rèn)知功能：采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）評(píng)估兩組患者治療前和治療14 d 后的認(rèn)知功能。MoCA 總分30 分，＜26 分為存在認(rèn)知功能障礙，評(píng)分越低表示認(rèn)知功能障礙越嚴(yán)重。②臨床療效：治療后，患者臨床癥狀、體征全部消失，意識(shí)正常，腦電圖恢復(fù)正常，能正常工作和生活為治愈；患者臨床癥狀、體征顯著改善，意識(shí)、腦電圖基本正常，有一定自理能力，能開(kāi)展簡(jiǎn)單工作為顯效；患者臨床癥狀、體征有一定好轉(zhuǎn)，腦電圖未恢復(fù)正常，生活不能自理為有效；患者臨床癥狀、體征及心電圖等均無(wú)明顯改善，甚至加重為無(wú)效。治療總有效率=（治愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。③日常生活能力：采用日常生活能力量表評(píng)估兩組患者治療前及治療后3 個(gè)月門(mén)診隨訪時(shí)的日常生活能力。日常生活能力量表滿分100 分，分?jǐn)?shù)越高，患者日常生活能力越強(qiáng)。所有患者的評(píng)估均由兩名經(jīng)過(guò)系統(tǒng)訓(xùn)練的神經(jīng)科醫(yī)師在同一時(shí)間點(diǎn)以雙盲方式進(jìn)行評(píng)估，以?xún)烧咂骄底鳛樽罱K評(píng)估結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前和治療14 d 后認(rèn)知功能的比較

治療前，兩組患者的MoCA 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療14 d 后，兩組患者的MoCA評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）；治療14 d后，兩組患者的MoCA 評(píng)分高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療前和治療14 d 后MoCA 評(píng)分的比較（分，±s）

2.2 兩組患者臨床療效的比較

試驗(yàn)組患者的治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者臨床療效的比較[n（%）]

2.3 兩組患者治療前和治療后3 個(gè)月門(mén)診隨訪時(shí)日常生活能力的比較

治療前，兩組患者的日常生活能力評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后3 個(gè)月，試驗(yàn)組患者的日常生活能力評(píng)分高于治療前和對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療前和治療后3 個(gè)月門(mén)診隨訪時(shí)日常生活能力評(píng)分的比較（分，±s）

3 討論

DEACMP 是急性一氧化碳中毒后最常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前對(duì)于DEACMP 的確切發(fā)病機(jī)制尚不明確，其主要病理表現(xiàn)是海馬CA1 區(qū)神經(jīng)元遲發(fā)性死亡和腦組織中廣泛的白質(zhì)脫髓鞘病變。許多研究表明，一氧化碳中毒可導(dǎo)致髓鞘堿性蛋白的結(jié)構(gòu)和功能改變，髓鞘源性軸突生長(zhǎng)抑制因子的異常表達(dá)，以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞因子和炎癥分子的表達(dá)失衡。一氧化碳中毒后的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)大量神經(jīng)細(xì)胞凋亡和脫髓鞘損害。有研究提示，DEACMP 患者在出現(xiàn)相關(guān)癥狀前腦脊液髓鞘堿性蛋白濃度高于正常人。國(guó)內(nèi)田應(yīng)海等研究提示，DEACMP 組腦脊液髓鞘堿性蛋白水平明顯高于對(duì)照組及痊愈組。Sekiya 等的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，P2Y12 受體介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞激活參與了DEACMP 的發(fā)病。同時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)減少可能是DEACMP 的發(fā)病原因之一。這些研究均提示免疫炎癥損傷機(jī)制參與了DEACMP 的發(fā)病過(guò)程。

目前對(duì)于DEACMP 尚缺乏特殊治療。臨床常規(guī)的內(nèi)科治療方法包括高壓氧、腦保護(hù)、改善循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)腦細(xì)胞等，但臨床效果不一。新近的一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，高濃度氫氣可以通過(guò)Nrf2 信號(hào)通路的激活對(duì)大鼠DEACMP 模型產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用。另外一項(xiàng)臨床試驗(yàn)采用丁苯酞和地塞米松聯(lián)合高壓氧的治療方案，隨訪1 個(gè)月、3 個(gè)月和1年的時(shí)間，顯著改善了患者的認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能。Xiang 等發(fā)現(xiàn)地塞米松聯(lián)合高壓氧治療較單獨(dú)高壓氧治療效果更佳，并且推薦地塞米松的用量為每日10 mg 口服。考慮到免疫損傷在DEACMP 發(fā)病機(jī)制中的重要作用，結(jié)合筆者之前應(yīng)用免疫球蛋白治療DEACMP 的經(jīng)驗(yàn)，在常規(guī)內(nèi)科治療基礎(chǔ)上加用免疫球蛋白，收到了良好效果。免疫球蛋白是血漿提純物，要經(jīng)過(guò)復(fù)雜的處理過(guò)程才能獲取，產(chǎn)量有限，加工費(fèi)用高，價(jià)格昂貴，臨床輸注成本高，基層應(yīng)用困難大。考慮到免疫球蛋白來(lái)源于人體血漿，本研究嘗試采用血漿輸注療法，通過(guò)稀釋血液、中和抗體、調(diào)節(jié)免疫功能，從而達(dá)到抑制機(jī)體過(guò)度免疫反應(yīng)的作用。本研究結(jié)果提示，試驗(yàn)組患者接受血漿輸注聯(lián)合常規(guī)內(nèi)科治療，治療后14 d 的MoCA 評(píng)分高于治療前，以及治療后3 個(gè)月門(mén)診隨訪時(shí)的日常生活能力評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。本研究結(jié)果還顯示，試驗(yàn)組患者的治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。這與上述研究中激素在DEACMP 患者中的良好作用相一致，提示調(diào)節(jié)免疫治療在DEACMP 中可發(fā)揮治療作用。

本研究為DEACMP 的治療策略提供了新思路。因血漿來(lái)源相對(duì)容易，為基層大面積應(yīng)用治療DEACMP奠定了基礎(chǔ)。同時(shí)，血漿輸注還具有費(fèi)用少、輸注簡(jiǎn)單、副作用少等優(yōu)點(diǎn)，且效果肯定。筆者認(rèn)為血漿輸注治療在DEACMP 的治療中可以推廣使用。本研究的不足之處在于隨訪時(shí)間短、樣本量較少，臨床評(píng)估指標(biāo)欠全面等，在以后的臨床研究中需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，增加臨床評(píng)估指標(biāo)，標(biāo)準(zhǔn)化血漿輸注治療方案。

總結(jié)筆者的臨床研究，對(duì)于DEACMP 患者的治療，在常規(guī)內(nèi)科治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合血漿輸注治療可以有效改善患者的認(rèn)知功能，提高其治療后3 個(gè)月的日常生活能力，最重要的是臨床效果佳，值得推廣使用。