痰嗜酸粒細胞在支氣管哮喘氣道炎癥中作用的研究進展

鄧年根 汪 俊

1.南昌大學醫學院，江西南昌 343000；2.江西省吉安市第一人民醫院呼吸與危重癥醫學科，江西吉安 343000；3.江西省人民醫院呼吸與危重癥醫學科，江西南昌 330000

痰嗜酸粒細胞（sputum eosinophils，EOS）于19 世紀后期被保羅·埃利希發現并重新命名，經生物學研究發現EOS 可存在于胃腸道、生殖道、乳房、骨髓、皮膚、支氣管黏膜等組織中，且細胞成熟后可發揮吞噬作用，繼而釋放大量的細胞因子與顆粒蛋白等，例如EOS 陽離子蛋白、EOS 堿性蛋白、EOS神經毒素等，而EOS 釋放的毒性蛋白可引起組織損傷及炎癥反應；此外EOS 在體內還具有防止蠕蟲、抵抗寄生蟲免疫反應的作用，并參與至機體免疫反應中。支氣管哮喘屬于氣道變態反應誘發的疾病，在疾病發作時EOS 可浸潤受累組織，并出現在氣道分泌物中，因此臨床認為其在支氣管哮喘發作中有一定作用，為明確EOS在支氣管哮喘炎癥病變中的價值，本文從抗原遞呈、T細胞分化等多個環節進行分析，旨在明確EOS 在支氣管哮喘氣道炎癥中的作用。

1 EOS 的抗原遞呈

查閱資料發現，EOS 是一種專業程度較高的抗原遞呈細胞（antigen presenting cell，APC），究其原因是EOS 具有抗原遞呈所需的條件，例如成熟的EOS 可表達MHC-DR，且EOS 可在內化蛋白質抗原的同時移行或引流中淋巴結，但EOS 與傳統的APCs 差別較大，首先EOS 主要存在于黏膜下組織，而組織遷移發生在病理條件下，其次，EOS 含有預先設計好的細胞因子和趨化因子，它們在特定條件下迅速選擇性地釋放到細胞外，以控制機體特異性淋巴細胞反應，但不存在其他抗原且呈遞細胞不能儲存細胞因子，只能在生理過程中通過轉錄激活來重組它們，因此EOS 較其他抗原遞呈細胞多樣性高，因此研究者認為由EOS抗原遞呈誘導免疫反應具有一定復雜性。

樹突狀細胞是目前已知并定居在肺部的專職抗原遞呈細胞，在生理作用下可促使體內原始的T 細胞發生活化反應，增強機體免疫功能。研究發現，將已攝取了EOS 抗原的細胞注入氣道后，吸入性抗原刺激可引發特異性T 細胞反應，同時引起氣道EOS 炎癥反應，因此認為當肺部發生病變時，聚集在氣道中的EOS 可用于抵抗過敏反應，從而加強和控制身體的炎癥反應。

2 EOS 與T 細胞分化及相互作用

研究發現，在一只發生肺過敏反應小鼠的支氣管肺泡灌洗液中分離出的EOS 是在與另一個脾臟中的特異性抗T 細胞反應抗原相同的條件下產生的，隨著EOS 體積的增加，白介素（interleukin，IL）-5 的分泌明顯增加，從肺臟正常小鼠中分離出的淋巴細胞可與EOS 特異性結合，并可分泌出大量的IL-6、IL-13，由此證實EOS 在體外可促進機體內T 細胞反應。結合目前研究結果發現，支氣管哮喘患者在吸入IL-4、IL-5 后可導致氣道發生高反應，而痰液中的EOS 數量在發病后24 h 內可明顯增多，但目前尚未明確是直接或間接作用誘導的T 細胞分化產生IL-4 與IL-5等細胞因子。此外，研究發現，T 細胞源性細胞因子與EOS 活化可向肺組織內聚集，且IL-5 對EOS 的發育、活化、分化、聚集、生存有直接影響，當發生哮喘或肺部受到急性抗原刺激時，EOS 的聚集與T 細胞的活化密切相關，而在變態反應所致的哮喘中，支氣管組織中可發現大量活化T 細胞、EOS、IL-5，因此證實T細胞的出現可促進EOS 的聚集及活化。

3 EOS 與氣道炎癥反應

根據EOS 遞呈抗原活化特異性T 細胞的事實，通過給予或阻斷T 細胞因子表明EOS 在機體運行中發揮重要作用，但目前尚無資料證實IL-5 等細胞因子可直接作用于氣道并增強其氣道反應，主要是在研究中將剝離的氣管黏膜與IL-5 長時間孵化對增高氣管黏膜的組胺反應無明顯價值。

4 EOS在支氣管哮喘進展中的作用

4.1 EOS與哮喘患者氣道炎癥

哮喘患者在受過敏原刺激后，可在多種細胞因子作用下進行血液、骨髓中，繼而刺激嗜酸性粒細胞，使其向支氣管內遷移，繼而導致機體發生細胞內炎癥、氣道高反應、氣道重構等病理性改變，因此證實EOS的聚集、激活在支氣管哮喘發作中發揮重要作用，特別是EOS 的黏附、募集、脫顆粒過程中IL-3、IL-5 的參與可增強EOS 對上皮細胞的黏附作用，不僅可導致趨化因子遷移，亦可增強EOS 功能。

臨床證實，支氣管哮喘是以EOS 為特征的慢性、氣道炎癥疾病，以痰液、外周血中EOS 的增加為顯著特征，經研究發現EOS 經過增生、分化、成熟，可向組織部位遷移、浸潤，導致機體釋放各種炎性介質，因此被認為是氣道炎癥進展的重要過程。EOS 在體內可產生多種毒性物質，臨床認為EOS 的毒性物質可損傷支氣管黏膜組織，導致氣道功能發生障礙，其中EOS 陽離子蛋白、堿性蛋白等顆粒物質可通過激活氣道內多種炎癥因子，對氣道上皮細胞完整進行破壞，導致其發生損傷、脫落情況，不僅可誘發氣道炎癥反應、氣道高反應，引起氣道炎癥、阻塞、重構的病理基礎。

EOS 顆粒蛋白水平與機體免疫、炎癥反應密切相關，一旦機體內部EOS 被激活便可增加機體炎癥反應，導致多種細胞因子參與至過敏反應中，從而加重患者病情，導致體內炎癥持續存在，且EOS 過量釋放可導致引起組織損傷的活性氧類介導DNA、蛋白質、脂質等，致使機體生理功能異常，從而加劇氣道的炎癥反應。

4.2 EOS與哮喘患者氣道重構

氣道重塑為支氣管哮喘的病理特征，是由持續的氣道炎癥和氣道上皮組織的反復損傷和修復引起的疾病，若未能及時控制疾病會導致哮喘反復發作和氣道炎癥持續加重。相關研究表明，活化的EOS 不僅有助于體內EOS 相關蛋白和細胞因子參與纖維形成和血管生成，還能激活各種基質細胞，從而發揮成纖維細胞擴散的促進作用，導致氣道平滑肌肥大和增生，從而誘發血管擴張、增生，致使黏液腺增生和氣道管腔狹窄，導致支氣管哮喘患者氣道重構，該特征的出現不僅可降低機體敏感性，亦可導致氣流受限，從而加劇氣道高反應，再者EOS 的出現可促進肥大細胞活化，導致氣道平滑肌收縮，加重患者體內氣道重構狀態。

4.3 EOS的凋亡

EOS 的凋亡是由于細胞自身內部機制的調控而導致細胞自然死亡，經研究發現，EOS 的凋亡受多種細胞因子的調控，因此臨床只能通過控制其他細胞因子，達到降低體內EOS 的目的。研究表明，EOS 屬于支氣管哮喘患者循環和組織中的程序性細胞凋亡，當身體發展為致敏性哮喘時，它沒有完全去除并導致持續的氣道炎癥，此時EOS 的凋亡率明顯降低，但EOS在體內的存活持續時間較長，因此只能通過抑制體內炎癥介質來停止，持續的氣道炎癥反應促進EOS 細胞凋亡，同時緩解哮喘病情。

糖皮質激素為調節機體應激反應的重要激素，且對機體的生長、發育、代謝及免疫有重要作用，在進入機體后可抑制EOS 的聚集，并控制機體內炎癥介質的生成、釋放，通過加速外周細胞中炎癥因子的凋亡，控制平滑肌細胞的反應性，在控制支氣管哮喘和炎癥反應的同時，改善其咳嗽、咳痰等癥狀及預后效果。除糖皮質激素外，EOS 靶向藥物在支氣管哮喘治療中效果得到肯定，其中抗IL-5 藥物對降低EOS 所致哮喘的復發有重要作用，例如美索珠單抗；此外許多潛在的抗哮喘類藥物均具有誘導EOS 凋亡的特性，例如Siglec-8 活化抗體。

5 EOS 對氣道炎癥反應的評價

目前，臨床多根據患者的臨床癥狀、肺功能檢查結果、哮喘控制問卷等對支氣管哮喘患者的病情進行評估，但上述方式無法準確、直觀地反映氣道炎癥狀態，且臨床研究證實，支氣管哮喘患者經治療后能通過肺功能、臨床癥狀評估病情痊愈情況，支氣管鏡檢查氣道內炎癥持續存在，而痰液中EOS 的評價可直接反映患者氣道內炎癥反應狀況，從而為臨床制定治療方案、評估病情及預后效果提供準確、可靠參考。

研究發現，痰液中EOS 與一氧化氮（nitric oxide，NO）、外周血EOS、血免疫球蛋白等因素密切相關，上述指標的檢測對評估氣道炎癥狀態、預測病情、治療等有重要作用，亦可為醫師選擇升階梯用藥和降階梯用藥提供參考。

6 EOS的評價方法

目前評估EOS 氣道炎癥有多種方法，例如支氣管肺泡灌洗液細胞計數、痰細胞計數、呼出氣NO 等，其中第一種方案因有創、所需時間長、對工作人員專業要求高等特點無法在臨床廣泛推廣；第二種方法具有無創、操作簡單等特點，近年被廣泛應用于臨床；第三種方法對患者配合程度要求較高，而重度哮喘患者無法配合檢查，因此推廣過程中有人群限制，因此痰細胞計數可應用在支氣管哮喘、嗜酸性粒細胞性支氣管炎、肺結核等呼吸道疾病等診斷中，此外誘導痰檢測計數可檢測出體內EOS 陽離子蛋白、血管內皮生長因子等物質，根據上述結果可明確支氣管哮喘患者氣道內炎癥狀態，從而反應患者病情。

7 EOS 的應用

EOS 是一種簡單、無創、廉價的診斷方案，可直接反應氣道炎癥狀態，應用在哮喘氣道炎癥監測中可評價支氣管哮喘患者對治療方案反應性，并分析治療方案是否充分，以便后期修正或調整治療方案，其中EOS 陽離子蛋白可反應支氣管哮喘患者的病情波動，可應用在慢性支氣管哮喘患者病情監測中；EOS計數與哮喘發作頻率密切相關，可通過動態監測規避支氣管效果的反復發作，達到有效控制患者病情的目的。

8 小結及展望

EOS 可客觀地反映支氣管哮喘患者氣道炎癥反應，并根據具體檢測結果對疾病進行分級，亦可作為評估支氣管哮喘復發、嚴重程度的重要指標之一，通過明確支氣管哮喘患者表型，可制定正確合理的治療方案，以便將患者病情控制在合理范圍內，避免疾病復發或持續進展，影響我國居民生活質量。