溫陽化痰方聯合仙靈骨葆膠囊治療痰瘀阻絡型股骨頭壞死伴骨髓水腫的療效及對VAS、Harris評分的影響*

宜娟娟，呂景濤，孫寶霞，鹿 淼，張鑫杰，曹玉舉

(1.鄭州仁濟醫院，河南 鄭州 450004；2.鄭州中醫骨傷病醫院，河南 鄭州 450016)

股骨頭壞死(osteonecrosis of the femoral head，ONFH)屬于疑難病，極其頑固[1]，若未及時有效診治容易導致關節面塌陷，繼發髖關節骨關節炎[2]，嚴重影響患者的生活質量，不可避免要行全髖關節置換術[3]，造成社會及個人的經濟負擔。股骨頭的病理過程主要是壞死-塌陷-骨關節炎，而修復貫穿于骨壞死病理過程的始終[4]。骨髓水腫(bone marrow edema，BME)是骨壞死進展過程中的常見伴發征象[5]，與股骨頭壞死分期及疼痛分級[6-7]相關，是股骨頭塌陷的高危因素[8]。鑒于BME提示股骨頭壞死病情進展，可能影響保髖治療的成功率[9]，因此，盡快減少，甚至消除BME是精準治療股骨頭壞死的關鍵，能夠延緩甚至避免全髖關節置換術。2020年5月—2021年4月，溫陽化痰方聯合仙靈骨葆膠囊治療痰瘀阻絡型ONFH伴骨髓水腫的臨床療效及對VAS、Harris評分和BME情況的影響，總結報道如下。

1 一般資料

選擇鄭州仁濟醫院和鄭州中醫骨傷病醫院門診收治的痰瘀阻絡型ONFH，且伴有BME的68例患者進行前瞻性研究，采用隨機數字表法隨機分為治療組和對照組。治療組34例，共46髖，其中男25例，女9例；年齡18～65歲，平均(45.28±8.67)歲；病程1個月～4年，平均(1.56±0.89)年；ONFH患者左側9例，右側13例，雙側12例；病因方面：創傷發病4例(4髖)，激素12例(18髖)，酒精18例(24髖)；ARCO分期方面：Ⅰ期2例(2髖)，Ⅱ期19例(26髖)，Ⅲ期13例(18髖)；BME分級方面：1級2例(2髖)，2級22例(30髖)，3級10例(14髖)。對照組34例，共47髖，男23例，女11例；年齡18～65歲，平均(43.56±10.12)歲；病程1個月～4年，平均(1.56±0.89)年；ONFH患者左側10例，右側11例，雙側13例；病因方面：因創傷發病5例(5髖)，激素13例(18髖)，酒精16例(24髖)；ARCO分期方面：Ⅰ期2例(2髖)，Ⅱ期17例(23髖)，Ⅲ期15例(22髖)；BME分級方面：1級2例(2髖)，2級21例(29髖)，3級11例(16髖)。兩組患者一般資料對比，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究通過鄭州仁濟醫院和鄭州中醫骨傷病醫院獨立倫理委員會審核批準。

2 病例選擇標準

2.1 西醫診斷標準

①ONFH西醫診斷標準按照《中國成人股骨頭壞死臨床診療指南(2020)》[10]。②ONFH分期參照2019年國際骨微循環研究協會(association research circulation osseous，ARCO)分期系統升級版[11]。③BME分級[12]以髖關節 MRI 冠狀位掃面T2WI、STIR 圖像觀察為主，將股骨上段水腫分為0～3級。0級為股骨上段無水腫，1級為水腫局限于股骨頭區，2級為水腫局限于股骨頭及股骨頸區，3級為水腫自股骨頭延伸至粗隆下。

2.2 中醫辨證標準

按照《股骨頭壞死中醫辨證標準(2019版)》[13]，辨證屬痰瘀阻絡型。主癥：髖痛，或靜息痛，關節沉重。次癥：胸脘滿悶，形體肥胖。舌脈：舌胖大，苔白膩，舌紫、青、暗，或有瘀斑；脈弦澀滑或脈沉澀滑。

3 試驗病例標準

3.1 納入病例標準

①符合上述西醫診斷標準和中醫辨證標準者；②ARCO分期為Ⅰ～Ⅲ期者；③伴有1～3級BME者；④年齡18～65歲者；⑤自愿參加本研究，簽署知情同意書者。

3.2 排除病例標準

①臨床資料不完整者；②依從性差者；③合并先天性疾病、關節結核、化膿性關節炎、類風濕關節炎、強直性脊柱炎者；④繼續運用激素治療者；⑤妊娠期或哺乳期婦女；⑥合并心、腦血管，肝、腎及造血系統等嚴重基礎疾病者；⑦對本研究涉及中藥湯劑和中成藥過敏者。

4 治療方法

兩組均給予基礎治療。拄雙拐行走，雙下肢床頭皮牽引，每次單下肢牽引質量為體質量的1/10，3次/d。不負重功能鍛煉：如直腿抬高鍛煉股四頭肌、髖部屈伸鍛煉髖關節屈伸活動度、屈髖分合鍛煉髖關節內收外展、內外旋轉鍛煉、后伸鍛煉等。

對照組給予仙靈骨葆膠囊(由國藥集團同濟堂制藥有限公司生產，產品批號 190806，0.5 g/粒)，1.5 g/次，2次/d，飯后口服。治療組在對照組治療基礎上給予自擬溫陽化痰方，藥物組成：干姜15 g，清半夏9 g，茯苓15 g，白術30 g，陳皮15 g，澤瀉12 g，僵蠶12 g，當歸15 g，防風9 g，甘草片8 g。水煎，1 d 1劑，取藥汁400 mL，早晚飯后溫服。

兩組均以3個月為1個療程，連續治療3個月，共治療2個療程。

5 觀測指標及方法

①采用視覺模擬評分法(visual analogue scale，VAS)[14]觀察兩組治療前后疼痛程度。總分0～10分，0分為無痛，≥3～<4分為微痛，≥4～<6分為中度疼痛；≥6～10分為重度疼痛。②髖關節功能評分。采用 Harris 評分量表[15]從患肢疼痛、功能、畸形、活動度4個方面評估兩組治療前后髖關節功能，評分越高表示關節功能越好。③BME程度評價。通過磁共振成像(MRI)T1加權像低信號和T2加權像高信號，以及脂肪壓抑像高信號觀察。臨床緩解：BME信號消失或達到0級標準。顯效：BME分級降低≥1級。有效：BME分級雖未改變，但彌散范圍縮小。無效：BME顯示無變化或彌散范圍擴大，分級遞增。

6 療效判定標準

按照《中國成人股骨頭壞死臨床診療指南(2020)》[10]，參照 Harris 評分[15]評價臨床療效。優：Harris 評分≥90 分。良：Harris 評分≤80～<90分。可：Harris評分≤70～<80分。差：Harris 評分<70分。對于ONFH雙側的患者，為更好對比髖部VAS、Harris評分和BME治療前后的情況判定療效，以病情較重一側做對比。

7 統計學方法

8 結 果

8.1 兩組臨床研究及隨訪完成情況

本研究共納入64例患者，60例完成隨訪，脫落4例。治療組因中藥過敏脫落2例(3髖)，其中單髖患病行髖關節置換術1例，雙髖患病1例；對照組因轉其他醫院診治脫落2例(4髖)，均為雙髖患病。脫落率為 6.25%(4/64)。治療組30例(43髖)，對照組30例(43髖)，治療前后均檢查血常規、肝功能和腎功能，結果無明顯異常，完成了半年隨訪。

8.2 兩組療效對比

兩組對比，經χ2檢驗，χ2=9.75，P<0.05，差異有統計學意義。見表1。

表1 兩組ONFH患者療效對比 例

8.3 兩組治療前后VAS評分對比

兩組患者治療后，VAS評分較治療前均降低(P<0.05或P<0.01)，且治療組低于對照組(P<0.01)。見表2。

表2 兩組ONFH患者治療前后VAS評分對比 分，

8.4 兩組治療前后 Harris 評分對比

兩組患者治療后，Harris評分較治療前均升高(P<0.01)，且治療組高于對照組(P<0.01)。見表3。

表3 兩組ONFH患者治療前后 Harris 評分對比 分，

8.5 兩組治療后BME程度對比

兩組對比，經χ2檢驗，χ2=7.95，P<0.05，差異有統計學意義。見表4。

表4 兩組ONFH患者治療后BME程度對比 例

9 討 論

骨髓水腫是以骨基質水腫、炎性細胞浸潤及纖維組織增生為主要表現的一種病理征象[16]，其本身不具有特異性，可發生于創傷、感染、骨質疏松癥、股骨頭壞死等多種疾病中[17]，多見于ONFH中[16]。BME的發病原因、病理機制爭論不一，主要有缺血后的繼發性反應、骨內高壓、機械應力改變三大觀點[18]。大多數學者認為ONFH區機械應力改變即骨皮質斷裂時出現BME的可能性最大[19]。已有研究證實，BME與股骨頭塌陷、軟骨下骨折、疼痛呈正相關；相反，BME減輕，疼痛明顯減輕，塌陷進展緩慢甚或不發生塌陷[18，20-22]。在保髖治療ONFH中對BME的治療非常重要。西醫對于治療股骨頭壞死BME常采用介入技術治療、鉆孔減壓等，但遠期療效不理想[23]。應用改善微循環的注射用七葉皂苷鈉、邁之靈片等，療效不確切[24]。

ONFH屬中醫學“骨蝕”“骨痹”范疇，為本虛標實之證，肝腎虧虛為本，血瘀、痰阻為標[25]。依據陳衛衡等[13]對ONFH的中醫分型，痰瘀、血瘀、正虛在ONFH的發病中起著重要作用，氣滯血瘀、痰瘀阻絡、肝腎虧虛是股骨頭壞死疾病發展轉歸的主要病機變化[26]。李圓等[27]認為，BME及關節腔積液的病機均與中醫學的血瘀有關，且BME可以作為病理產物產生新的血瘀證，進一步加重ONFH。現代多位醫家發現BME發生與血瘀密切相關，ONFH患者BME應從痰瘀論治[28]。運用溫陽化痰方治療該病屬于“溫法”治療范疇。溫法首見于《醫學心悟》，屬于中醫治法中的八法之一。溫法分辛溫法和甘溫法，其中辛溫法用于陰寒較盛所致的澄澈清冷、凝滯、拘急、收引等證候，即“寒者熱之”；甘溫法用于臟腑衰微、功能低下所致的產熱不足，寒從內生和溫煦無力所形成的消極證候，即“勞者溫之，損者溫之”。溫法以溫補陽氣以恢復陽氣的諸多功能為目的，不是單純的溫散寒邪[29]。溫法有溫五臟、行血、行津液、溫經絡、防外邪等陽氣的作用。現代研究表明：溫法可以提高免疫系統，增強白細胞和網狀內皮系統的吞噬功能，起到抗炎作用[30]。ONFH應用溫法可補肝腎、行氣血、化痰阻。

ONFH已發現的三大病因有激素、飲酒、外傷，均可耗傷陽氣。早期應用激素雖可振奮陽氣、御邪于外，但長期大量應用激素使陽氣消耗過多，可表現為陽虛證，需用溫法治療；飲酒之初，雖表現面紅身熱，此屬劫陽于外，隨后即表現身冷，酗酒實為損耗之舉，極傷陽氣，遵循“損者溫之”的治療原則，需用溫法；外傷初始，常表現為氣滯血瘀證，隨傷久，經脈痹阻不通，則陽氣虧虛，亦需用溫法治療。張鑫杰等[31]運用火針聯合骨壞死康復丸治療肝腎虧虛型ONFH，效果顯著。王均玉等[32]運用健脾通絡方治療ONFH繼發髖骨關節炎，取得良好效果。廖宏偉等[33]運用復陽活骨丸方聯合體外沖擊波治療早期ONFH，療效確切。王麗萍等[34]運用通絡伸筋丸(內含麻黃、制川烏、制草烏等溫陽藥)聯合針刺治療晚期ONFH，療效顯著。以上均是運用溫法治療ONFH取得良效的佐證。

ONFH的病機中“標”即是痰瘀，而痰瘀阻絡型ONFH伴BME痰瘀的表現更為明顯，治療應化痰逐瘀。朱良春認為，怪病多由痰作祟，頑疾必兼痰和瘀[35]。痰瘀致病，常變化多端、病程遷延、難以痊愈，臨床治療單用化痰逐瘀法常難以顯效。《金匱要略·痰飲篇》曰：“病痰飲者，當以溫藥和之。”痰邪性質黏稠，不易化之，瘀阻易停留機體局部，不易消散，采用溫法可使瘀阻易于流動，痰邪易化，使化痰逐瘀效力倍增，故應用溫法貫穿于ONFH伴骨髓水腫的治療始終。

股骨頭壞死本為肝腎虧虛，腎主骨生髓，以腎虛為甚。BME本在水濕運化失調，ONFH表現為肌肉骨骼異常，故ONFH伴發的BME與脾運化水濕、腎蒸騰氣化相關。自擬溫陽化痰方中，干姜辛熱，溫腎助陽；清半夏辛溫性燥，燥濕化痰，《藥性通考》稱其“統治痰癥甚驗”，溫助之力增加，同時可除痰；茯苓淡滲利濕，與干姜配伍，一熱一利，熱以勝寒，利以祛濕，則腎陽得補，寒去濕消，病本得除；白術健脾燥濕；陳皮理氣燥濕、化痰，同時可增強半夏化痰之力；澤瀉利水滲濕、化濁，有“養五臟，益氣力”之效[36]，以助除濕之力；僵蠶性平，可化痰散結、祛風止痛；當歸活血通經，止痛；防風祛風除濕；甘草片調和諸藥而和脾胃。諸藥合用，共奏溫補脾腎、利濕化濁之效。

現代藥理學研究發現：干姜的姜黃素成分既可以抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)誘導的白細胞介素(IL)-6、環氧化酶-2(COX-2)等炎癥因子的表達，又可以激活更多的活性氧和細胞凋亡[37]，起到抗炎、抗菌、抗氧化作用；半夏可抑制炎癥因子前列腺素E2(PGE2)的產生和釋放，有祛痰、抗炎、抗氧化等作用[38]；茯苓酸可以顯著降低TNF-α、IL-1、IL-6 等炎癥因子[39]，起到抗炎、增強免疫功能的作用；白術可抑制TNF-α和IL-6的表達，有抗炎作用[40]；陳皮可調控大量的炎性通路如TNF信號通路、IL-17信號通路等，有抗氧化、抗菌、抗過敏、調節免疫的作用[41]；澤瀉有抗炎和免疫調節作用[39]；僵蠶可抑制脂質過氧化和保護抗氧化酶，起到抗氧化、抑菌、抗凝的作用[42]；當歸可抑制機體內致痛性物質的釋放，如TNF-α、IL-6、一氧化氮、IL-1β等[43]；防風可鎮痛、抗炎、抗菌、抗凝、調節免疫、抗氧化[44]；甘草片可抑制環氧化酶(COX)、PGE2、多種細胞因子及受體、轉錄因子和清除氧自由基化合物，有抗氧化、抗炎、增強免疫等多種作用[45-46]。骨髓IL-6可通過介導骨內炎癥反應及骨代謝導致ONFH發生，骨壞死區域IL-6表達與BME分級存在明顯正相關[16]。

綜上所述，BME是股骨頭壞死的常見伴發征象，BME的減輕對保髖治療極其重要，BME的有效治療可以延緩甚至避免全髖關節置換。本研究采用基于溫法理論的自擬溫陽化痰方治療ONFH骨髓水腫，臨床緩解率優良，不論從西醫藥理還是中醫病機方面，其均有一定的理論基礎。溫陽化痰方可有效緩解疼痛、減輕痰瘀阻絡型ONFH伴發的BME，增加髖關節穩定性，是臨床保髖治療經濟、有效的方法，可以提升保髖率，值得臨床運用。此法為保守治療ONFH提供了新方法，但ONFH病程長，易反復，本研究尚缺乏遠期療效觀察，需要更長時間的隨訪以提供數據支持，以進一步形成療效確切、可推廣的治療方案。