參麥注射液聯合安羅替尼及伊立替康二線以上治療小細胞肺癌有效性和安全性臨床觀察*

張偉杰，張鐘月，婁世同

(鄭州大學第一附屬醫院腫瘤科，河南 鄭州450052)

肺癌致死率高居癌癥首位，吸煙仍是其主要的致病因素[1-2]。高度異質性的小細胞肺癌約占肺癌的15%，預后差，5年生存率僅約2%[3]。多數患者經一線標準化療后迅速緩解，但產生耐藥后疾病快速進展、復發，二線以上治療選擇匱乏。在一項日本的Ⅱ期研究中，伊立替康單藥治療小細胞肺癌的療效確切，是小細胞肺癌治療的重要選擇之一[4]，但在我國卻未能復現同樣的效果，臨床中常聯合其他藥物應用。安羅替尼通過多靶點作用于腫瘤細胞及腫瘤微環境，有效抑制腫瘤增長和轉移[5-6]。研究[7]顯示，安羅替尼對晚期小細胞肺癌有良好的抗腫瘤活性，已獲批應用于中國晚期小細胞肺癌的治療。體外實驗已證實安羅替尼聯合伊立替康可有效抑制小細胞肺癌細胞生長[8]。人參、黃芪、麥冬等中藥可以調節免疫細胞及細胞因子，與化療聯合能發揮其增效減毒的作用，能提高患者免疫力及生活質量，延長生存期。參麥注射液是臨床常用的中成藥制劑，對于化療期間出現的疲勞、免疫力低下、情志改變等具有很好的改善作用[9]，但目前尚未證實該藥物與抗血管生成靶向治療及化療聯合應用是否具有協同作用。本研究評估了參麥注射液聯合安羅替尼及伊立替康二線以上治療40例小細胞肺癌患者的有效性和安全性，并對患者治療前后體力狀況的變化及影響療效的因素進行了探究。

1 一般資料

選擇鄭州大學第一附屬醫院2020年1月—2022年2月接受參麥注射液聯合安羅替尼及伊立替康二線以上治療的小細胞肺癌患者40例作為研究對象。

2 診斷標準

按照2015年世界衛生組織頒布的肺腫瘤分類標準[10]。

3 試驗病例標準

3.1 納入病例標準

①經病理學診斷為小細胞肺癌；②患者既往接受過一線以上治療后進展；③美國東部腫瘤協作組(ECOG)體力狀態(PS)評分為0～3分；④年齡18～75歲；⑤至少接受2個周期治療，且治療后至少進行1次影像學評價；⑥有符合實體瘤療效評價標準1.1版本(RECIST 1.1)[11]要求的可測量病灶。

3.2 排除病例標準

①各種原因導致的骨髓、肝腎器官功能及凝血功能嚴重障礙；②存在嚴重的基礎疾病或合并癥；③合并其他惡性腫瘤。

4 治療方法

入組患者均應用參麥注射液聯合安羅替尼及伊立替康方案。參麥注射液(正大天晴藥業集團股份有限公司，產品批號1910068，2004228，2010118，50 mL/瓶)100 mL，以質量分數9 g/L 氯化鈉注射液或50 g/L 葡萄糖注射液150 mL溶解，靜脈滴注，于伊立替康及安羅替尼開始應用前2天開始使用，1 d 1次。鹽酸安羅替尼膠囊(正大天晴藥業集團股份有限公司，產品批號191221383、200229383、200413183，12 mg/粒)12 mg,1 d 1次，連續服用14 d，停用7 d，21 d為1個周期。注射用鹽酸伊立替康(江蘇恒瑞醫藥有限公司，產品批號191007AN、200107AM、200612AM，40 mg/支)，按照65 mg/m2劑量分別于第1，8天靜脈滴注，21 d為1個周期。應用6個周期后停用伊立替康，參麥注射液和安羅替尼繼續維持治療。治療截至患者出現疾病進展或不可耐受的治療相關不良反應。若治療過程中出現Ⅲ～Ⅳ級相關治療不良反應，安羅替尼劑量可調整為10 mg，伊立替康減量25%或延遲1～7 d使用。

5 觀測指標

每隔6～8周使用計算機斷層掃描評估臨床療效。收集2020年1月—2022年2月使用目標方案治療的小細胞肺癌患者的信息，隨訪截止時間2022年4月20日。①根據RECIST 1.1[11]評價聯合治療方案的臨床療效，包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)和疾病進展(PD)。根據評估的結果計算總有效率(ORR)和疾病控制率(DCR)。②觀察患者的疾病無進展生存期(PFS)、總生存期(OS)。PFS定義為從研究開始到疾病進展或死亡的時間。OS定義為從研究開始到因任何原因死亡的時間。③依據卡式(KPS)功能狀態量表對患者治療前后的生活質量進行評價,評分越高生活質量越好。④治療相關不良反應依據通用不良反應術語標準4.0版(NCI CTCAE V4.0)[12]進行評價。

6 統計學方法

7 結 果

7.1 患者特征

40例入組患者的臨床基線特征見表1。

表1 40例患者臨床基線特征

7.2 臨床療效

截至2022年4月20日，40例接受參麥注射液聯合伊立替康及安羅替尼治療的小細胞肺癌患者在治療后至少接受了1次影像學評價。40例患者中，0例(0.00%)患者達到CR，13例(32.50%)患者達到PR，21例(52.50%)患者為SD，6例(15.00%)患者為PD，ORR為32.50%(13/40，95%CI20.00%～47.40%)，DCR為85.00%(34/40，95%CI72.50%～95.00%)。

7.3 生存分析

40例患者的中位PFS為5.40個月(95%CI2.80～8.00個月)，中位OS為18.8個月(95%CI8.65～28.95個月)。見圖1，2。

7.4 影響因素

在患者臨床基線特征中未發現影響參麥注射液聯合安羅替尼及伊立替康治療小細胞肺癌的ORR和DCR的顯著因素，包括性別、年齡、吸煙史、ECOG PS評分、器官轉移部位(肝、腦、骨)、聯合治療線數、既往治療方式(抗血管生成靶向治療、放療)。

ECOG PS評分、肝轉移、惡性胸腔積液與接受參麥注射液聯合安羅替尼及伊立替康治療的小細胞肺癌患者的PFS有顯著的相關性。其中，相比于ECOG PS評分2～3分的患者，0～1分的患者PFS明顯延長(PFS依次是2.70個月和6.40個月，χ2=9.370，P=0.002)；肝轉移患者的PFS短于無肝轉移的患者(PFS依次是3.00個月和6.60個月，χ2=11.702，P=0.001)；有惡性胸腔積液患者的PFS短于無胸腔積液的患者(PFS依次是3.60個月和6.60個月，χ2=5.042，P=0.025)。Cox回歸分析結果顯示：肝轉移為影響PFS的陽性因素(χ2=3.898，P=0.048)。未發現影響OS的因素。見圖3、表2。

表2 臨床特征對聯合治療PFS的影響

7.5 生活質量變化情況

經過參麥注射液聯合安羅替尼及伊立替康方案治療后，患者KPS功能狀態量表評分為(86.13±6.52)分，較治療前的(77.30±6.26)分明顯改善，差異有統計學意義(t=11.929,P<0.001)。

7.6 不良反應

40例患者中38例(95.00%)患者在接受聯合治療過程中至少發生了一次不良反應。最常見的治療相關不良反應為貧血、白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少、納差、惡心嘔吐、谷丙轉氨酶升高、高脂血癥、咳嗽。16例(40.00%)患者出現3級相關不良反應，2例(5.00%)患者出現4級治療相關不良反應。最常見3級以上治療相關不良反應為白細胞減少和貧血。未發生與治療相關的死亡事件。隨訪結束時，仍有6例患者在接受治療，多數患者不良反應耐受或經對癥治療后好轉可繼續接受治療，1例患者進行了安羅替尼劑量調整；1例患者因無法耐受伊立替康不良反應中斷治療；其余33例患者因疾病進展中斷治療。見表3。

8 討 論

因為小細胞肺癌具有腫瘤生長迅速、高血管密度和基因組不穩定的特點，所以早期易發生廣泛轉移，大多數患者確診時已經處于晚期[13]。小細胞肺癌對化療高度敏感，但化療具有全身毒性反應重、腫瘤部位作用濃度低、容易耐藥等缺點，多數患者會在6個月內出現復發和進展[14]。多年來二線治療并未達成共識，治療選擇有限。在臨床前研究中，安羅替尼在抑制腫瘤細胞增殖的同時促進了化療藥物誘導的細胞凋亡作用，其對化療的增效作用得到了證實[15]。筆者猜想，在臨床治療中，安羅替尼聯合化療或許可以打破小細胞肺癌患者的化療耐受。中醫學認為，肺癌是一種虛實證候的疾病，治療原則宜益氣養陰、扶正祛邪[16]。單獨化療會損傷患者的正氣，從而降低免疫能力，為疾病進展創造了條件。中西醫聯合抗腫瘤可減輕藥物毒副作用，提高抗腫瘤效應、患者的依從性和生存質量[17]。

參麥注射液是從麥冬和紅參中提取的純中藥制劑，主要有效成分包括人參皂苷、麥冬素、麥冬酮、麥冬多糖等[18-19]。人參具有補元氣、補脾、益肺、養身止渴、安神等功效，所含人參皂苷具有雙相免疫調節作用，可提高機體的非特異性免疫和特異性免疫功能[20]；麥冬具有潤肺養陰、益胃生津、清心除煩、潤腸通便的作用[21]，所含麥冬多糖對體液免疫和細胞免疫有促進作用，可誘導多種細胞因子。兩味藥同屬肺經，合用有潤肺、養陰、行氣的功效。另外，現代藥理學研究表明，參麥注射液可調節免疫功能，增強機體免疫力，抗腫瘤，降低化療毒副作用，增強患者對化療藥物的耐受性[22]。

腫瘤細胞通過招募血管內皮細胞和循環內皮祖細胞形成新的血管支撐自身的生長和轉移[5]。據報道，小細胞肺癌中的血管內皮生長因子和血管內皮生長因子受體均高表達[23]，為小細胞肺癌的血管生成抑制治療策略提供了依據。我國自主研發的多靶點酪氨酸激酶抑制劑安羅替尼通過抑制多條通路對腫瘤血管生成和生長具有廣泛的抑制作用，在臨床研究中展示出良好的抗腫瘤活性[24]。安羅替尼單藥已被批準用于晚期小細胞肺癌的治療[7]。伊立替康是喜樹堿的一種衍生物，通過干擾拓撲異構酶1β酶來促進癌細胞的死亡，在許多實體腫瘤中顯示出抗癌活性，被廣泛用于結直腸癌、胰腺癌和肺癌的治療。

一項安羅替尼聯合化療治療小細胞肺癌的薈萃分析結果表明：與單純化療相比，抗血管生成抑制劑聯合化療方案顯著改善了小細胞肺癌患者的ORR(RR 1.34，95%CI1.19～1.51，P<0.01)，延長了PFS(HR 0.86，95%CI0.73～1.01，P=0.07)，且亞組分析結果表明抗血管生成作用在聯合治療的療效中起主要作用[25]。在一項安羅替尼聯合依托泊苷和鉑類化療方案治療廣泛期小細胞肺癌的Ⅱ期研究中，ORR達到90.0%，PFS和OS分別為6.0個月(95%CI1.1～11.9月)和14.0個月(95%CI8.6～19.4月)[26]，進一步驗證了安羅替尼聯合化療治療小細胞肺癌的前景。目前，有關安羅替尼聯合伊立替康治療小細胞肺癌的療效、安全性，以及影響聯合治療因素的研究較少，尚需進一步探索，以確定兩藥聯用的受益人群。有研究顯示，安羅替尼聯合伊立替康通過蛋白激酶B(AKT)/細胞外信號調節蛋白激酶(ERK)信號通路抑制小細胞肺癌細胞生長并促進其凋亡，與單一藥物相比，聯合治療對細胞生長的抑制較單獨使用一種藥物高[8]。本研究采用參麥注射液聯合安羅替尼及伊立替康治療小細胞肺癌，ORR為 32.5%，PFS和OS分別是5.4個月、18.8個月，較治療方案中單用安羅替尼[7]治療的PFS(3.98個月)、OS(7.29個月)延長；ORR雖不及伊立替康單藥治療[4]的41.3%，但較其PFS(4.1個月)和OS(10.4個月)均延長；且對比伊立替康單藥在我國小細胞肺癌患者的療效[27]，ORR、PFS和OS均得到了顯著改善，單用伊立替康的ORR為16.82%,PFS為3.8個月,OS為8.1個月。這提示,參麥注射液聯合安羅替尼及伊立替康可改善小細胞肺癌的臨床療效，延長患者的生存期，是有前景的臨床治療方案。在呂藝華等[28]的研究中，雖然ORR(53.66%)高于本研究結果，但PFS(5個月)和OS(9個月)較短，筆者認為是地域差異及入組患者構成的差別導致直接對比結果存在一定的差異。值得注意的是，在筆者主要研究終點PFS和OS中均觀察到了聯合治療的優勢。此外，本研究顯示合并肝轉移的患者PFS顯著縮短，筆者認為可將肝轉移作為接受參麥注射液聯合安羅替尼及伊立替康治療的小細胞肺癌患者負性預測因子。

在前期的臨床研究中，參麥注射液可以增強化療療效，改善免疫細胞活性，有效避免由免疫功能低下引起的不良反應，提高患者的生活質量[29-30]，此與筆者的研究結果一致。本研究在抗血管生成藥物聯合化療的基礎上應用參麥注射液，有效提高了患者的PFS和OS，顯示出其與抗血管生成治療及化療聯合應用具有協同作用。在生活質量改善方面，治療后患者在體力狀態評分、軀體功能、社會功能、情緒功能等方面改善明顯；在不良反應方面，聯合治療與單藥治療的治療相關不良反應基本一致，但大多數患者耐受性良好。綜上所述，參麥注射液可以改善患者免疫機能，協同抗腫瘤，減輕化療藥物所引起的不良反應，改善患者生存質量，有增效減毒的作用。

綜上所述，參麥注射液聯合安羅替尼及伊立替康方案二線以上治療小細胞肺癌有良好的抗腫瘤活性及可控的安全性，能延長患者生存時間。此外，肝轉移或許可作為擬接受聯合治療的小細胞肺癌患者的PFS負性預測因子。但本臨床研究存在一定的局限性，比如是單中心的臨床試驗、樣本量較小，期待今后能在大型隨機對照試驗中得出相同的結論。