血漿TAT、D-Dimer及TEG對惡性腫瘤患者發生深靜脈血栓的預測價值

李麗寧，閆 芳

西北大學附屬醫院/西安市第三醫院：1.血液科；2.輸血科，陜西西安 710018

惡性腫瘤為臨床常見疾病，由惡性腫瘤引起的一系列病理生理改變及并發癥是患者死亡的主要原因[1]。深靜脈血栓包括下肢靜脈血栓及肺動脈栓塞，是惡性腫瘤常見的并發癥，也是導致患者死亡的常見原因之一[2]。相關研究統計顯示，惡性腫瘤患者發生深靜脈血栓的風險較非惡性腫瘤患者高3～10倍，及時評估深靜脈血栓發生風險，對于深靜脈血栓的防治具有積極意義，也是改善惡性腫瘤患者預后的重要方法[3]。深靜脈血栓的診斷“金標準”為影像學檢查，其他輔助診斷手段，如血栓彈力圖(TEG)、血漿D-二聚體(D-Dimer)可反映患者血液凝集狀態，但對于尚未形成深靜脈血栓的低、中風險患者敏感性不高，早期識別效果較差[4-5]。血漿凝血酶-抗凝血酶Ⅲ復合物(TAT)可直接反映機體凝血系統的早期激活狀態，為明確其在惡性腫瘤患者深靜脈血栓早期識別中的臨床價值，本研究納入200例惡性腫瘤患者進行了相關探討，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院2019年3月至2021年5月收治的惡性腫瘤患者200例納入惡性腫瘤組。納入標準：(1)經CT、MRI、B超等影像學檢查及病理組織學/細胞學檢查確診為惡性腫瘤；(2)進行血漿D-Dimer、TAT、TEG檢測時均未發生深靜脈血栓；(3)可接受為期3個月的隨訪。排除標準：(1)既往有深靜脈血栓病史；(2)合并凝血功能障礙；(3)合并嚴重心血管疾病；(4)入組前1周接受過凝血、止血藥物治療；(5)隨訪期間失聯；(6)臨床資料不完整。另選取同期在本院體檢的健康者30例納入對照組。惡性腫瘤組男131例，女69例；年齡49～73歲，平均(59.36±7.12)歲；其中乳腺癌27例，胃癌31例，腸癌35例，肝癌34例，肺癌45例，惡性淋巴瘤19例，其他類型惡性腫瘤9例。對照組男19例，女11例；年齡47～72歲，平均(58.63±7.01)歲。對照組與惡性腫瘤組性別、年齡比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。所有研究對象對本研究知情同意，并簽署知情同意書。

1.2檢測方法 采集所有研究對象空腹靜脈血2 mL，使用枸櫞酸鈉抗凝全血進行TEG檢測，儀器為美國Haemoscope公司生產的TEG5000型血栓彈力圖儀，檢測項目包括反應時間(R)、凝固時間(K)、凝固角(α角)、最大振幅(MA)。取靜脈血進行離心處理，離心半徑10 cm，轉速3 000 r/min，時間15 min，離心后采用免疫比濁法檢測血漿D-Dimer水平，采用化學發光免疫分析法檢測血漿TAT水平，試劑盒均購自廣州萬孚生物技術股份有限公司，檢測步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.3觀察指標 (1)比較兩組TEG各項指標、D-Dimer及TAT水平。(2)根據Khorana評分對惡性腫瘤組患者的深靜脈血栓風險進行評估：≥3分為高風險；1～2分為中風險；0分為低風險[6]。根據風險分級將患者分為高風險組、中風險組和低風險組，比較各組TEG各項指標、D-Dimer及TAT水平。(3)隨訪3個月，評估惡性腫瘤患者深靜脈血栓發生情況，診斷依據：經超聲、靜脈造影等影像學檢查確診。并進行深靜脈血栓危險因素分析，納入因素包括手術史、化療史、性別、年齡、TAT、D-Dimer、TEG各項指標水平等。

2 結 果

2.1對照組與惡性腫瘤組TEG各項指標、TAT、D-Dimer水平比較 惡性腫瘤組TAT水平明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組D-Dimer及TEG各項指標水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 對照組與惡性腫瘤組TEG各項指標、TAT、D-Dimer水平比較

2.2惡性腫瘤組不同深靜脈血栓風險患者TEG各項指標、TAT、D-Dimer水平比較 對200例惡性腫瘤患者進行深靜脈血栓風險評估，結果顯示，高風險組36例，中風險組40例，低風險組124例。TAT水平隨著風險等級增加而升高，差異有統計學意義(P<0.05)；TEG各項指標、D-Dimer水平在不同深靜脈血栓風險組間比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

2.3相關性分析 相關性分析結果顯示，TAT水平與惡性腫瘤患者Khorana評分呈正相關(r=0.682，P=0.001)。

表2 惡性腫瘤組不同深靜脈血栓風險患者TEG各項指標、TAT、D-Dimer水平比較

2.4惡性腫瘤患者發生深靜脈血栓的單因素分析 納入的200例惡性腫瘤患者共有37例發生深靜脈血栓，其中29例來自高風險組，5例來自中風險組，3例來自低風險組，其余163例患者未發生深靜脈血栓。發生深靜脈血栓患者有手術史、化療史的人數比例及TAT、D-Dimer、MA、α角水平高于未發生患者，R、K水平低于未發生患者，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 惡性腫瘤患者發生深靜脈血栓的單因素分析結果

2.5惡性腫瘤患者發生深靜脈血栓的多因素分析 將單因素分析中差異有統計學意義的指標納入多因素Logistic回歸分析模型，結果顯示，有手術史、化療史，TAT、D-Dimer、MA、α角水平升高，R、K水平降低為惡性腫瘤患者發生深靜脈血栓的獨立危險因素(P<0.05)，見表4。

表4 惡性腫瘤患者發生深靜脈血栓的多因素Logistic回歸分析結果

2.6惡性腫瘤患者發生深靜脈血栓的預測模型及驗證 根據多因素Logistic回歸分析篩選的影響因素建立預測模型Y=-0.086-0.836×R-1.257×K+0.736×α角+1.274×MA+1.336×手術史(有手術史=1，無手術史=0)+1.153×化療史(有化療史=1，無化療史=0)+0.917×D-Dimer+1.436×TAT。ROC曲線分析結果顯示，上述預測模型預測惡性腫瘤患者發生深靜脈血栓的曲線下面積(AUC)為0.856,95%CI：0.779～0.895，P<0.001，靈敏度為80.7%，特異度為85.6%，見圖1。

圖1 預測模型預測惡性腫瘤患者發生深靜脈血栓的ROC曲線

3 討 論

研究顯示，D-Dimer、TEG預測深靜脈血栓的靈敏度均不高，當惡性腫瘤患者進行血漿D-Dimer及TEG檢測時尚未出現深靜脈血栓，且患者為中、低風險時，D-Dimer、TEG檢測對深靜脈血栓的預測效果并不理想[6-8]，考慮這也是導致本研究中對照組與惡性腫瘤組D-Dimer、TEG各項指標檢測結果差異無統計學意義(P>0.05)的可能原因。本研究后期隨訪發現，深靜脈血栓發生風險評估中的5例中風險及3例低風險患者發生了深靜脈血栓，筆者認為這是由于Khorana評分是從惡性腫瘤的類型、血小板計數、白細胞計數、血紅蛋白水平、體質量指數等層面進行評估，僅考察了被評估者的生理基礎，與深靜脈血栓的直接關聯不強，因而該評分系統評估為低、中風險的患者依然可能出現深靜脈血栓，此外，也可能與此8例患者長期臥床、缺乏運動等有關。

TAT屬于凝血酶合成的敏感標志物，機體在血栓形成前凝血系統激活，凝血酶大量合成，隨凝血機制的激活，TAT水平同步上調，其可反映血栓尚未形成前的凝血活動[9-10]。血漿TAT可直接反映惡性腫瘤患者的深靜脈血栓形成情況，相對于D-Dimer及TEG，其對識別尚未形成深靜脈血栓但有潛在風險的惡性腫瘤患者有較高的靈敏度，在惡性腫瘤患者發生深靜脈血栓風險升高的動態過程中，TAT水平會逐漸升高，通過監測TAT水平可及早發現有深靜脈血栓發生風險的患者。BOZIC等[11]在研究中指出，血漿TAT水平在非深靜脈血栓與深靜脈血栓患者間比較，差異有統計學意義(P<0.05)，但D-Dimer診斷深靜脈血栓的特異度、陽性預測值、陰性預測值均優于TAT。該研究僅考察了上述指標對深靜脈血栓的診斷價值，未分析其對未發生深靜脈血栓但有潛在風險患者的早期識別價值。

本研究證實，D-Dimer、TEG各項指標、TAT均為深靜脈血栓發生的影響因素，其中TAT可反映血栓形成前期的凝血反應，TAT水平升高表明有凝血酶大量合成，這也是預測深靜脈血栓發生的重要依據[12-13]。本研究中，有手術史及化療史也是惡性腫瘤患者發生深靜脈血栓的獨立危險因素，手術、化療是惡性腫瘤患者常用的治療方式，其中手術引起的機體創傷及應激反應促使凝血機制激活，患者血液處于高凝狀態，導致深靜脈血栓發生風險升高，而化療對瘤體的殺傷作用及引起的其他組織損傷可導致血管內皮損傷，從而促使機體凝血因子合成增加，導致深靜脈血栓的形成[14-15]。ROC曲線分析結果顯示，采用影響因素構建的預測模型預測惡性腫瘤患者發生深靜脈血栓的AUC為0.856,靈敏度為80.7%，特異度為85.6%，該模型具有較好的臨床應用價值。

綜上所述，TAT對惡性腫瘤患者的深靜脈血栓早期識別具有一定價值，其與惡性腫瘤患者Khorana評分呈正相關。TAT、TEG各項指標、D-Dimer、手術史、化療史均是惡性腫瘤患者深靜脈血栓發生的影響因素，用上述指標建立的預測模型可用于惡性腫瘤患者深靜脈血栓的早期識別。