高病毒載量慢性乙型肝炎抗病毒治療研究進展

彭灣 曹紅

乙型肝炎是一種高發的傳染性疾病，全球大約有2.57 億人感染HBV，每年有近100 萬人死于HBV 相關疾病，已發展為嚴峻的公共衛生問題。據估計，目前我國一般人群HBsAg 流行率為 5% ～6%，慢性 HBV 感染者約7000 萬例，其中慢性乙型肝炎（CHB） 患者約2000 萬～ 3000 萬例。HBV 復制是CHB 患者發病的重要因素，而高病毒載量與肝臟炎癥的持續發展、肝硬化和肝細胞癌（HCC）的發生密切相關。研究者發現，較高的HBV DNA 載量是CHB 患者發展為肝硬化和HCC 的重要危險因素。抗病毒治療能從源頭降低HBV 相關性HCC 的發生率。因此，抗病毒治療是避免高病毒載量CHB 患者病情進展的關鍵手段?，F將近年高病毒載量CHB 抗病毒治療相關研究進展綜述如下。

一、高病毒載量的定義

高病毒載量即血清中高水平的HBV DNA，目前尚未有明確水平定義?！?017 年歐洲肝病學會（EASL）臨床實踐指南：HBV 感染管理》將高病毒 載 量 定 義 為HBV DNA ＞7 logIU/mL。在 全球開展的富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）Ⅲ期臨床研究將高病毒載量定義為HBV DNA ≥9 logcopies/mL。富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）的全球Ⅲ期臨床研究則將高病毒載量定義為HBV DNA ≥8 logIU/mL。

二、高病毒載量的危害

高病毒載量是罹患HCC 的獨立危險因素。一項研究表明，高病毒載量患者的HCC 累積發病率顯著提高。另有研究者發現，高病毒載量是病毒學應答的負性預測因子。Yan 等的研究結果顯示，治療基線HBV DNA ＞ 9 logcopies/mL的CHB 患者在第48、72、96 周時，病毒學應答率分別為42.00%、62.00%、68.00%，低于對照組的67.34%、85.71%、85.71%。因此，對高病毒載量CHB 患者進行抗病毒治療尤為重要。

三、高病毒載量的應對策略

1. 抗BV 藥物治療

1.1 核苷（酸）類似物（NAs）

NAs 是一種直接抗HBV 藥物，也是近年來抗病毒藥物研究的熱點。目前國內獲準上市的NAs類藥物有拉米夫定、阿德福韋酯（ADV）、替比夫定、恩替卡韋、TDF 和TAF。其中，恩替卡韋、TDF 和TAF 被推薦為CHB 治療的一線用藥。它們的共同特點是抑制HBV DNA 聚合酶，進而阻斷HBV 的復制。

1.1.1 拉米夫定 拉米夫定的長期使用會導致其耐藥變異率升高，其耐藥變異年發生率為14%～35%。因此，拉米夫定已非抗HBV 治療的一線藥物，也不會單獨用于治療高病毒載量CHB。

1.1.2 ADV ADV 是首種用于治療拉米夫定耐藥的CHB 患者的NAs 類藥物。ADV 起效緩慢，抑制HBV 復制的能力弱，無法在短期內降低病毒載量，且有腎毒性。臨床上，高病毒載量CHB 患者一般不考慮使用ADV 抗病毒治療，但ADV 在聯合治療方面起重要作用。Lai 等研究發現，ADV聯合恩替卡韋治療高病毒載量CHB 在第48 周和96 周的病毒學應答率分別為76.9%和92.3%。

1.1.3 替比夫定 替比夫定是一種特異性抑制HBV 復制的NAs 類藥物，可快速抑制HBV DNA復制。國內多項研究均表明，替比夫定治療高病毒載量CHB 具有較高的早期病毒學應答率。但是長期使用替比夫定會導致CHB 患者耐藥率和肌酸激酶升高，一定程度上限制了其在高病毒載量CHB 患者長期抗病毒治療中的應用，故并非一線治療的選擇。

1.1.4 恩替卡韋 恩替卡韋是一種能抑制HBV DNA 復制的起始、逆轉錄和DNA 正鏈合成的鳥嘌呤NAs，也是目前CHB 治療指南推薦的一線藥物。其在高病毒載量CHB 的抗病毒治療中發揮著重要作用。一項研究結果表明，恩替卡韋治療高病毒載量CHB 患者在第12、24、48、72、96 周的病毒學應答率分別為4%、16%、42%、62%、68%。Pan 等研究發現，恩替卡韋治療高病毒載量CHB 患者的5 年病毒學應答率為94.5%。另一項研究顯示，恩替卡韋與TDF 聯合治療可提高CHB患者的病毒學應答率。由此可見，對于高病毒載量CHB 患者可能需要較長時間的抗病毒治療才能取得更好的病毒學應答，而針對恩替卡韋病毒學應答不佳的情況，聯合治療可能是高病毒載量CHB 患者的優化方案。

1.1.5 TDF TDF 是一種具有高效抗病毒能力及低耐藥率的NAs 類逆轉錄酶抑制劑。目前，各大指南建議將其和恩替卡韋作為抗HBV 治療的一線藥物。一項多中心隊列研究的8 年隨訪顯示，TDF 治療CHB 患者可有效地抑制HBV DNA的復制且保持零耐藥。Hou 等研究結果表明，當高病毒載量CHB 患者分別接受TDF 和ADV 治療48 周時，2 組的病毒學應答率分別為76.7%和18.2%，組織學改善率分別為81.6%和79.6%，ALT 復常率分別為86.3%和85.6%，TDF 組患者的HBV DNA 水平從基線（8.7 logcopies/ mL）至第48 周減少量高于ADV 組（6.4 logcopies/ mL vs. 4.4 logcopies/mL）。Liang 等研 究 結 果 顯示，TDF 治療高病毒載量CHB 患者的HBV DNA水平從基線的8.7 logcopies/mL 降至第240 周的2.1 logcopies/mL。多項研究表明，在長期隨訪的高病毒CHB 患者中，TDF 對HBV DNA 水平的抑制作用強于恩替卡韋。然而，長期使用TDF 治療存在腎臟和骨骼損害的風險。Marcellin 等研究發現，經過10 年的TDF 治療，有5.1%的CHB患者出現腎功能下降。一項TDF 治療144 周的隨訪研究表明，CHB 患者的脊柱和髖關節的骨密度有所下降。因此，TDF 的長期治療可實現持續性的病毒抑制，但對于有腎臟及骨骼疾病危險因素者，如高齡、糖尿病及長期服用影響骨密度藥物的患者，應密切監測血清肌酐、血磷及骨密度等指標，必要時應考慮轉用其他抗病毒藥物。

1.1.6 TAF TAF 是一種新型NAs 類逆轉錄酶抑制劑，血漿穩定性強于TDF，可以更有效地將活性藥物成分替諾福韋二磷酸靶向運送至肝細胞。在較低劑量下，TAF 具有與TDF 相似的抗病毒能力，且全身暴露風險降低，并具有較好的腎臟和骨骼安全性。有研究顯示，經TAF 治療96 周未見耐藥性相關的突變。Chan 等研究了TAF 與TDF 治療高病毒載量CHB 患者48 周時的療效及安全性，TAF 和TDF 治療在第48 周時病毒學應答率分別為64%和67%，HBeAg 血清學轉換率分別為10%和8%，HBsAg血清學轉換率分別為1%和0%，ALT 復常率分別為72%和67%（中心實驗室標準）、45%和36%（美國肝病研究協會標準）。 Agarwal等研究結果表明，TAF 治療高病毒載量CHB 患者96 周時，病毒學應答率、ALT 復常率、HBeAg血清學轉換率、HBsAg 血清學轉換率分別為73%、75%、18%、1%。此外，TAF 與TDF 相比有良好的腎臟和骨骼的安全性。Lampertico 等研究發現，TAF 治療組CHB 患者的Fibro Test 評分低于TDF 治療組，當患者改用TAF 治療時，可以逆轉長期使用TDF 引起的骨丟失和腎小管的損傷。由此可見，TAF 具有零耐藥、高效的抗病毒能力及較好的腎臟和骨骼安全性。因此，TAF 被選擇為高病毒載量CHB 患者抗病毒治療的一線用藥之一。

1.2 IFN-α

我國已經批準普通IFN-α 和聚乙二醇IFN-α（Peg IFN-α）用于CHB 患者的治療，但普遍認為Peg IFN-α 療效優于普通IFN-α。各大指南將Peg IFN-α 推薦為抗HBV 一線用藥。Peg IFN-α 具有病毒抑制和免疫調節的雙重作用。Pang 等研究發現，NAs 經 治CHB 患 者 加 用Peg IFN-α 治 療48周時HBsAg 累積清除率可達42.8%。一項對中國乙型肝炎患者的前瞻性研究結果表明，基于Peg IFN-α 治療獲得臨床治愈的CHB 患者臨床復發率和HCC 發生率較低，肝臟病理狀態明顯改善。Cao 等研究結果顯示，在治療高病毒載量CHB患者48 周時，Peg IFN-α 增加了自然殺傷細胞的比例并提高了其功能，從而增強患者的免疫應答；此外，Peg IFN-α 組CHB 患者的HBsAg 水平下降較恩替卡韋組更明顯。但是，Peg IFN-α 不良反應及禁忌證多且費用昂貴，使用前需要考慮患者的年齡、性別、經濟狀況、生育要求、有無合并心臟病及精神病等因素。

2. 聯合用藥

高病毒載量CHB 患者的病毒學及血清學應答率偏低，聯合治療可使患者更快地獲得病毒學及血清學應答。Lok 等（2012 年）在一項隨機、開放性、多中心的研究中發現，基線HBV DNA ≥10IU/mL 的CHB 患者中，恩替卡韋單藥治療組和恩替卡韋與TDF 聯合治療組的高病毒載量CHB 患者48 周時的病毒學應答率分別為50.6%和70.6%；治療96 周時，恩替卡韋與TDF 聯合治療組的高病毒載量CHB 患者的病毒學應答率高于恩替卡韋單藥治療組（78.8% vs. 62.0%）。NAs 聯合治療可能為高病毒載量CHB 患者抑制病毒復制提供增量效應。對于高病毒載量CHB 患者用Peg IFN-α 聯合NAs 治療可抑制HBV 復制的同時降低HBsAg 水平，更快地達到功能性治愈。Jindal 等研究結果表明接受Peg IFN-α 聯合治療的高病毒載量CHB 患者比接受TDF 單藥治療患者更易達到HBeAg 陰轉（35.8% vs. 17.0%）。國內外研究均表明，Peg IFN-α聯合NAs 治療CHB 患者血清學轉換率高于二者單獨治療。然而，目前仍缺乏關于Peg IFN-α 與NAs 初始或序貫聯合治療高病毒載量CHB 患者的大樣本隨機對照試驗或隊列研究。

四、展 望

高病毒載量CHB 治療的目的是快速、高效地抑制HBV DNA 的復制，盡快地獲得HBeAg 和HBsAg 血清學轉換。目前，高病毒載量CHB 患者HBV DNA 陰轉率低，耐藥風險增加，單藥治療無法快速、高效地降低HBV DNA 水平，易發生遠期應答不佳及導致耐藥率升高，聯合治療在高病毒載量CHB 患者治療過程中起著越來越重要的作用。但目前聯合治療的方式、時機尚無統一的標準。聯合治療仍需要大規模、多中心的臨床研究，為治療高病毒載量CHB 患者提供循證醫學證據。