乙型肝炎病毒對妊娠期糖尿病孕婦妊娠結局的影響*

熊霞鸝 朱云霞 魏宏 趙志強 高翔 張志紅 孟君

(首都醫科大學附屬北京佑安醫院產科，北京 100069)

妊娠期糖尿病(Gestational diabetes mellitus，GDM)是一種常見的妊娠期并發癥，指妊娠期間首次發生或發現的糖代謝紊亂，包括妊娠期不同類型的糖代謝異常，但不包含孕前已經存在的1型糖尿病(Type 1 diabetes mellitus，T1DM)或2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)，其可與妊娠期高血壓疾病(Hypertensive disorder complicating pregnancy，HDCP)、巨大兒、羊水過多、剖宮產術分娩、子癇前期、早產、新生兒低血糖等不良妊娠結局明確相關，且易引起產婦遠期發生2型糖尿病及代謝綜合征等多種危害[1-3]。目前隨著我國生育政策的調整以及高齡孕婦的增多，妊娠期高血糖的發生率呈明顯升高趨勢，而妊娠期規范化管理能降低上述不良妊娠結局的發生。乙肝病毒(Hepatitis B Virus，HBV)感染呈世界性流行，亞洲地區HBV感染流行程度各不相同，多數亞洲地區為中至高發感染流行區，少數為低感染流行區；我國屬HBV感染高發流行區，研究表明，美國育齡女性HBV感染的發生率為0.4%，但我國卻高達2%～8%[4-6]，其中截至2011年時孕婦HBV感染的發生率高達10%～15%[7]。我國衛生部在1992年將乙肝疫苗納入計劃免疫管理，對所有新生兒執行免費接種乙肝疫苗，此后新增乙肝人群明顯減少，但目前我國30歲以上的成年人中慢性HBV感染率仍然較高，隨著國家生育政策的逐步開放和實施，高齡孕婦HBV感染率仍然較高[8]；2016年的一項基于全國人口的橫斷面調查研究顯示，30～39歲孕婦HBsAg陽性率達6.14%[9]。因此現階段妊娠期HBV感染合并GDM在我國發病率仍較高。但目前對于GDM孕婦合并HBV感染在孕期胰島素使用情況及對母兒不良妊娠結局影響的研究仍然較少。本研究旨在探討HBV感染及HBV感染時肝功能異常對GDM孕婦妊娠結局的影響，用以指導妊娠期的規范化管理。現將研究結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019年10月～2021年4月于首都醫科大學附屬北京佑安醫院婦產科規律孕檢并分娩的160例GDM孕婦的病例資料。納入標準: 由婦產科及肝病內分泌科、營養科共同管理、資料完整、有明確妊娠結局的GDM患者; 所有患者均為自然受孕、單胎、首次分娩；HBV感染患者孕早、中期病毒載量大于2×105IU/mL者，肝功能持續小于2×ULN(正常值上限)(間隔4周)，均于24～28周口服抗病毒藥物行母嬰阻斷治療，至分娩前病毒載量均下降至小于2×103IU/mL；如孕晚期發現病毒載量大于2×105IU/mL者，即刻口服抗病毒藥物行母嬰阻斷治療，至分娩前病毒載量均下降至小于2×104IU/mL；HBV感染孕婦孕期出現持續肝功能大于2×ULN(正常值上限)(間隔2周)，按慢性乙型肝炎行抗病毒治療[10-11]。排除標準：孕期出現藥物性肝損害者；孕期全程口服抗病毒藥物的HBV感染者；其他病原體感染，合并丙肝、梅毒、艾滋病等其他傳染病；酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝病；合并糖尿病、高血壓、心臟病等慢性病史；全身系統性疾病累及肝臟；孕期應用免疫抑制劑、細胞毒性藥物及皮質激素類藥物。本研究已獲北京佑安醫院倫理委員會批準。

1.2 研究方法 按照是否合并HBV感染，將所有患者分為觀察組(GDM合并HBV感染，96例)和對照組(單純GDM，64例)；觀察組根據孕期是否出現肝功能異常分為肝功能異常組(42例)及肝功能正常組(54例)。肝功能指標包括ALT(正常值：7～40 U/L)和AST(正常值：13～35U/L)。

1.3 診斷標準 GDM的診斷[2]：妊娠 24～28周行75 g OGTT檢查，空腹、口服葡萄糖后1、2 h 的血糖閾值分別為 5.1、10.0、8.5 mmol/L，任何一個時間點血糖值達到或超過上述標準即診斷為GDM。OGTT的檢查方法：OGTT檢查前連續3天正常飲食，每日進食碳水化合物不少于150 g；檢查前1天22∶00后開始禁食。檢查當日9時前到院，檢查期間禁食、禁飲，不要隨意活動。檢查時，5 min內口服含75 g葡萄糖(無水葡萄糖粉)的液體300 mL，分別抽取服糖前、服糖后1、2 h的靜脈血(從開始飲用75 g葡萄糖水時開始計算時間)，放入含有氟化鈉的試管中，采用葡萄糖氧化酶法測定血漿葡萄糖水平。肝功能異常的診斷指孕期出現兩次及以上肝功能高于1×ULN(正常值上限)，且間隔時間大于2周。

1.4 觀察指標 觀察所有患者的年齡、孕前體重指數(BMI)、GDM的診斷孕周，胰島素使用情況；觀察母體并發癥：妊娠期高血壓疾病(HDCP)、妊娠期肝內膽汁淤積癥(ICP)、胎膜早破(PROM)、產后出血(PPH)、早產、剖宮產；新生兒并發癥: 新生兒窒息、小于胎齡兒(SGA) 、巨大兒及新生兒低血糖。對比分析觀察組與對照組、肝功能異常組與肝功能正常組的基本資料及母兒妊娠及分娩結局。

2 結果

2.1 兩組孕婦基本資料比較 兩組孕婦在年齡、孕前BMI及GDM診斷孕周方面比較差異無統計學意義(均P>0.05)，見表1。

表1 兩組孕婦的一般資料的比較

2.2 兩組孕婦母兒妊娠結局的比較 觀察組孕婦在妊娠期ICP、PPH及早產發生率明顯高于對照組(均P<0.05)；觀察組孕婦胰島素的使用率高于對照組(P<0.05)；觀察組孕婦新生兒窒息及SGA的發生率明顯高于對照組(均P<0.05)，見表2。

表2 觀察組孕婦與對照組孕婦妊娠結局比較[n(×10-2)]

2.3 肝功能異常組孕婦與肝功能正常組孕婦母兒妊娠結局的比較 肝功能異常組孕婦HDCP、ICP、PPH及早產發生率明顯高于肝功能正常組孕婦，差異具有統計學意義(均P<0.05)；肝功能異常組孕婦胰島素的使用率高于肝功能正常組孕婦(P<0.05)；肝功能異常組孕婦新生兒窒息、SGA及低血糖的發生率明顯高于肝功能正常組孕婦(均P<0.05)，見表3。

表3 肝功能異常組孕婦與肝功能正常組孕婦妊娠結局比較[n(×10-2)]

3 討論

肝臟是機體進行糖代謝的主要器官，在妊娠狀態或肝功能受損時機體易出現糖代謝紊亂，從而發生糖耐量減低或糖尿病，而妊娠期間出現的糖代謝異常，對孕產婦和新生兒的近遠期均有不利影響[1]。HBV是嗜肝病毒，其引起的疾病目前是全球發生最高的感染性疾病之一，而且感染人數還在繼續上升[12]。HBV不直接殺傷肝細胞，其引起的免疫應答是導致肝細胞損傷及炎癥壞死的主要機制，而炎癥壞死持續存在或反復出現是慢性HBV感染者進展為肝硬化或原發性肝細胞癌的重要因素。HBV感染會損傷肝細胞，而肝功能受損易造成糖代謝異常，繼發GDM風險增加。HBV感染史孕婦在妊娠期由于HBV和妊娠共同作用，會影響肝功能和血糖水平，使病情更加復雜，導致不良妊娠結局。關于GDM的母嬰結局情況，目前的研究多集中在非病毒感染孕婦身上，較少有文獻對HBV感染在其母兒結局的影響上進行報道。鑒于目前妊娠期HBV感染合并GDM在我國發病率仍較高，因此本文通過回顧性分析我院2019年10月～2021年4月GDM孕婦的病例資料，探討HBV感染對GDM孕婦妊娠結局的影響。

Cui等[13]對21004名孕婦進行前瞻性隊列研究，其中包括513名HBV攜帶者和20491名非HBV對照者，發現HBV攜帶者與非HBV攜帶者之間在死胎、早產、GDM、ICP、PROM、低出生體重和SGA的發生率比較差異無統計學意義，兩組之間其他孕產婦和新生兒結局的差異也無統計學發生率。但張沖等[14]對120例HBV攜帶孕婦和115例健康孕婦進行回顧性研究，發現HBV感染孕婦在妊娠期母體并發癥如ICP、早產，PPH以及新生兒并發癥如SGA、新生兒窒息、新生兒高膽紅素血癥的發生率明顯高于健康孕婦，且當HBV攜帶者孕婦病毒載量HBV-DNA≥1.0×103IU/mL時，其母體并發癥如HDCP、ICP、PPH以及新生兒并發癥如SGA、新生兒窒息及新生兒高膽紅素血癥發生率明顯升高。Tan等[15]在2018年對23個隊列研究進行了Meta分析，在探討方法學上的差異和臨床上的差異是否可以解釋這些結果的異質性后，發現在不同的地理區域和研究人群中的結果是一致的，即妊娠期HBsAg陽性的孕婦發生GDM的風險更高(aOR=1.47，95%，CI：1.22～1.76，I2=62%)，說明妊娠期HBsAg陽性與GDM風險增加有關。最近的研究中，Wu等[16]對1146名HBsAg陽性單胎孕婦和18354名HBsAg陰性單胎孕婦進行單變量和多變量邏輯回歸模型分析，發現在調整潛在的混雜變量后，母親HBsAg陽性狀態是GDM(調整后的aOR=1.24，95%CI：1.07～1.43)、ICP(aOR=3.83，95%CI：3.14～4.68)、早產(aOR=1.42，95%CI：1.17～1.72)以及新生兒窒息(aOR=2.20，95%CI：1.34～3.63)的高風險因素；除此之外，在HBsAg陽性孕婦中，HBeAg陽性狀態(aOR=1.64，95%CI：1.10～2.44；aOR=3.08，95%CI：1.17～8.00)或高HBV-DNA載量(aOR=1.52，95%CI：1.06～2.35；aOR=4.20，95%CI：4.20～15.83)仍存在較高的ICP和新生兒窒息風險，說明對妊娠期慢性HBV感染孕婦有必要加強妊娠期監測，警惕妊娠合并癥的發生，以減少母兒不良妊娠結局的發生。

本研究發現，觀察組孕婦的母體并發癥如ICP、PPH、早產的發生率較對照組孕婦明顯升高(均P<0.05)，說明跟單純GDM孕婦相比，GDM合并HBV感染的孕婦更易出現ICP、PPH、早產等妊娠并發癥，表明HBV感染會加重GDM孕婦的不良妊娠并發癥。同時本研究還發現，合并HBV感染的GDM孕婦，孕期胰島素的使用率比單純GDM孕婦使用率更高，差異有統計學意義(P<0.05)。分析其發生機制可能與妊娠和HBV病毒共同作用有關：①妊娠期肝臟的負荷明顯增加。②妊娠時肝臟的解毒和分解、合成等代謝功能受到影響；當肝功能受損時，易出現糖代謝紊亂，導致GDM發生；當肝內膽汁排泄受阻或回流增加時，容易發生ICP[17]；肝臟合成功能減退或清除功能減退時，易出現凝血因子缺乏或功能不足，導致凝血功能障礙，增加產后出血的發生率[18]；當肝臟對雌激素滅活減少時，子宮對內源性縮宮素的敏感性增強，容易導致早產發生[19]。本研究表明，對于GDM孕婦，在合并慢性HBV感染史時，由于感染時間長，既往曾反復出現肝細胞損傷，因而在孕期肝臟負荷進一步加大時，更容易出現胰島素抵抗和糖代謝異常，一旦出現GDM，容易出現血糖難以控制，因此在妊娠晚期較單純GDM孕婦易出現血糖控制欠佳而需使用胰島素控制，以及ICP、PPH、早產等風險增加。

在GDM對新生兒并發癥影響方面，目前研究結論較一致，認為GDM會導致諸如早產、巨大兒、低體重兒、胎兒發育異常、新生兒低血糖、新生兒呼吸窘迫綜合征等不良新生兒結局。但在HBV感染對新生兒結局上，目前說法不一。Cui等[13]和李靜等[20]的研究表明孕期HBsAg攜帶不會增加新生兒不良妊娠結局風險。Luo等[21]對18項既往研究進行Meta分析，發現HBV感染對新生兒的胎齡、出生體重、黃疸、先天畸形、圍產期死亡率等觀察指標無明顯影響，但可能會增加早產(OR=2.36，95% CI:1.81～3.09 )及新生兒窒息(OR=1.80，95%CI:1.27～2.56)的風險。金海英等[22]對248例孕婦(124例HBsAg陽性孕婦，124例HBsAg陰性孕婦)的新生兒結局進行分析，發現HBsAg陽性孕婦較HBsAg陰性孕婦所分娩的新生兒在出生時新生兒窒息發生率( 9.7%vs3.2%)、SGA發生率(12.1%vs4.8%)均明顯增高。有研究亦表明HBV感染者分娩的新生兒，其不良妊娠結局如新生兒窒息及SGA的發生率較非感染者明顯升高[16-17]。本研究亦發現HBV感染增加了GDM孕婦出現新生兒窒息、SGA的不良結局(均P<0.05)。分析其機制可能為HBV感染合并妊娠時，胎盤絨毛膜血管在HBV病毒和妊娠的雙重作用下易出現血管管腔變窄、內皮細胞腫脹，從而出現胎盤局部血流量減少，導致胎盤功能減退，胎兒在母體內即出現缺氧，從而導致新生兒窒息及SGA發生[17]。

ALT主要存在于肝臟、心臟組織細胞中，是肝損害的敏感標志，是反應肝細胞炎癥活動的最主要指標，在肝細胞發生輕度病變時，由于細胞膜通透性增加，ALT即從細胞內釋放入血。關于肝功能狀態對母兒結局的影響目前尚缺乏系統全面的文獻報道。為了進一步研究HBV病毒感染時不同肝功能狀態對GDM孕婦母兒結局的影響，本研究還將HBV感染孕婦孕期出現肝功能異常者與肝功能正常者進行對比，發現前者母體并發癥HDCP、ICP、PPH、早產及胰島素使用率以及新生兒并發癥如新生兒窒息、SGA、新生兒低血糖等的發生率均明顯高于后者(均P<0.05)。伊諾等[23]對北京市1906例HBV感染合并GDM的孕婦進行研究，發現肝功能異常者的母兒不良妊娠結局如HDCP、胎兒窘迫、早產以及新生兒體重異常、窒息的發生率較肝功能正常者明顯升高，但其研究發現兩組在產后出血、死胎、新生兒畸形等方面無統計學差異。研究發現對于HBV感染孕婦，孕期出現肝功能損害者發生母體并發癥如HDCP、胎兒窘迫、產后出血以及新生兒不良結局如新生兒低體重、窒息、死胎等風險明顯增加[24]。目前其機制并不清楚，可能與妊娠狀態造成免疫激活、HBV病毒肝內復制活躍有關，因GDM和HBV感染均會誘發肝功能異常，而肝功能異常也可影響血糖代謝，兩種因素互為因果，可能導致嚴重孕期并發癥；同時因HBV感染可引發炎癥作用，增加對血管內皮細胞的損傷，胎盤血管在HBV與妊娠激素的共同作用下，出現胎盤功能減退，導致母兒并發癥等不良結局發生率增加[25]。因此，加強慢性HBV感染合并GDM孕婦的孕期監督和管理，監測并維持其肝功能基本正常，控制血糖在正常范圍內，有助于減少不良妊娠結局。本研究是單中心、回顧性分析，且樣本量較小，未來可能需要更多的前瞻性研究或涉及不同國家或地區的多中心的Meta分析，來對此問題進行深層次的探索。

4 結論與啟示

本研究發現，HBV感染可增加GDM孕婦不良妊娠結局，且不良妊娠結局發生率可能與肝功能相關，因此臨床上要加強對GDM合并HBV感染的孕婦，尤其是孕期出現肝功能異常的HBV感染孕婦的母兒監測，做好孕期血糖的管理，穩定孕期血糖水平及控制孕期體質量的增長，以減少不良妊娠結局發生。而對于慢性HBV感染育齡婦女可以在妊娠前通過血清學檢查和超聲檢查來評估病毒活性和肝臟損傷情況，在妊娠后需加強病毒載量及相關肝功能指標監測，盡早發現問題并積極治療，盡量避免GDM的發生，孕檢時可由婦產科及肝病內科醫師共同做出診療建議，以減少母嬰各類并發癥，共同保障孕產婦安全。