早產兒壞死性小腸結腸炎危險因素的Meta分析

魯春云 劉克鋒 喬高星 羅源 程慧清 杜書章

（1.鄭州大學第一附屬醫院藥學部，河南鄭州 450052；2.鄭州大學第一附屬醫院新生兒科，河南鄭州 450052；3.鄭州大學第三附屬醫院新生兒科，河南鄭州 450052）

壞死性小腸結腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）是一種發生于新生兒尤其是早產兒的腸道危重癥，在極低出生體重兒中發病率可達5%~10%［1］。其臨床表現不典型，病情進展快，短期內可導致全消化道壁壞死、穿孔，甚至危及生命，已經成為早產兒，特別是極低出生體重兒死亡的主要原因［2］。近年來，隨著新生兒重癥監護技術的發展，早產兒存活率顯著提高，但NEC的發生率呈上升趨勢［3］。因此，盡早明確早產兒NEC發生的危險因素，對可控制的因素加以預防及干預，對于降低該病的發生率，改善預后至關重要。雖然目前關于新生兒NEC危險因素的Meta分析研究已有發表，但研究結果存在差異［4-5］，且足月兒、早產兒發生NEC的臨床危險因素各有側重［6］，尚缺乏針對早產兒NEC危險因素的Meta分析研究。本研究同時納入了多個相關因素，較全面、系統地分析了早產兒NEC的危險因素，為實施早產兒NEC早期預防提供依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

計算機檢索Cochrane Library、PubMed、Embase、中國知網數據庫和萬方數據庫。中文檢索詞為：早產兒、低出生體重兒、壞死性小腸結腸炎、危險因素、相關因素；英文檢索詞為：“infant，premature”“premature infant”“preterm infant”“infant，low birth weight”“low birth weight infant”“low-birth-weight infant”“enterocolitis，necrotizing”“necrotizing enterocolitis”“risk factor”“relevant factor”“correlative factor”“pathogenic factor”，將上述檢索詞采用主題詞和自由詞相結合的方式進行檢索。

1.2 文獻納入標準

納入標準包括：（1）研究類型為病例對照研究或隊列研究。病例對照研究的病例組為確診NEC的早產兒，對照組為非NEC早產兒；隊列研究的暴露組為暴露于NEC相關危險因素的早產兒，對照組為未暴露于這些危險因素的早產兒。（2）NEC診斷明確（Bell分期≥Ⅱ期）。

1.3 文獻排除標準

排除標準包括：（1）重復發表的研究；（2）非中英文文獻；（3）摘要、綜述、會議論文、病例報道；（4）無法獲取全文或者不能提取OR值及95%CI的研究。

1.4 文獻篩選與資料提取

文獻篩選和資料提取由2位研究者分別按照納入與排除標準共同完成，并交叉核對；如有意見分歧則通過與第3位研究者協商、討論后裁定。提取的資料包括第一作者姓名、發表年份、研究類型、樣本數、性別、胎齡、出生體重、影響因素等。

1.5 納入文獻質量評價

使用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）對文獻的質量進行評價。分別從研究人群的選擇、可比性及結果/暴露這3個模塊進行評分，5~6分為中等質量文獻，≥7分為高質量文獻［7］。

1.6 統計學分析

采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計量資料采用加權均數差（weighted mean difference，WMD）及其95%CI表示，計數資料選取OR及其95%CI表示。研究結果的異質性采用χ2檢驗，檢驗水準為α=0.1。若各研究間異質性顯著（P<0.1，I2≥50%），則采用隨機效應模型進行分析；反之，則采用固定效應模型進行分析。臨床異質性明顯的研究采用亞組分析或敏感性分析；采用Stata 14.0軟件進行Begg's檢驗和Egger's檢驗，以評價發表偏倚。P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

初檢共獲得相關文獻2 407篇，經EndNote軟件剔重后剩余1 932篇，通過閱讀標題、摘要后排除文獻1 714篇，剩下218篇文獻作進一步評估。通過閱讀全文，排除內容不符文獻97篇，不能提取所需數據的文獻45篇，評論、會議論文17篇，無法獲取全文文獻21篇，最終納入38篇文獻［1，8-44］。

2.2 納入文獻的基本特征

納入的38篇文獻中，英文文獻28篇，中文文獻10篇；病例對照研究28篇，其中對照組38 680例，病例組2 635例；隊列研究10篇，其中對照組8 152例，暴露組2 712例。納入文獻的基本特征見表1。

2.3 納入研究質量評價結果

35篇文獻［1，8-20，22-30，32-39，41-44］質量評分≥7分，3篇文獻［21，31，40］質量評分為5~6分，見表1。

表1 （續）

表1 納入研究的基本信息

2.4 Meta分析結果

Meta分析結果顯示：母妊娠糖尿病、孕期肝內膽汁淤積癥、子癇前期，以及新生兒窒息史、低胎齡、敗血癥、動脈導管未閉、先天性心臟病、機械通氣、抗生素應用史、使用血管加壓藥、禁食是早產兒發生NEC的危險因素（P<0.05），而剖宮產出生、使用肺表面活性劑、母乳喂養是早產兒發生NEC的保護因素（P<0.05）。見表2。因納入的危險因素較多，本文以敗血癥為例繪制Meta分析森林圖，見圖1。

圖1 敗血癥作為危險因素分析的森林圖

表2 （續）

2.5 敏感性分析

采用逐一剔除單個研究的方法對有明顯異質性的影響因素進行敏感性分析顯示：在對性別（男）、低出生體重、新生兒呼吸窘迫綜合征和喂服益生菌的分析中，分別排除Dollberg 2005［23］、Cetinkaya 2012［22］及Alexander 2011［18］、鄧香2017［12］、程舒鵬2016［11］等研究后，異質性減小，OR（95%CI）分別為1.39（1.11~1.75）、3.00（1.52~5.92）、1.52（1.22~1.89）和0.15（0.07~0.32），與排除前有明顯差異，提示其結果穩定性較差。在對機械通氣、剖宮產出生和孕產婦高血壓的分析中，分別排除Zvizdic 2021［39］、Guthrie 2003［36］及Bashiri 2003［20］等研究后，異質性減小，OR（95%CI）分別為3.40（2.75~4.20）、0.83（0.69~0.99）和0.79（0.60~1.03），與排除前無明顯差異，說明此結果穩定可靠。在對母乳喂養、輸血、產前使用糖皮質激素的分析中，排除任何一篇文獻后合并結果和研究間異質性都無明顯改變，說明此結果穩定可靠。

2.6 發表偏倚

輸血及敗血癥作為影響因素分析涉及的文獻均為10篇以上，采用Stata 14.0軟件對其進行發表偏倚分析。Begg's檢驗顯示輸血和敗血癥這2個指標均不存在發表偏倚（分別P=0.93、0.73）；Egger's檢驗亦顯示這2個指標均不存在發表偏倚（分別P=0.95、0.84）；且這2個指標漏斗圖兩側分布對稱，提示可能不存在發表偏倚。見圖2。

圖2 發表偏倚分析漏斗圖 左圖為輸血作為影響因素，右圖為敗血癥作為影響因素。

3 討論

NEC是一種主要發生于早產兒/低出生體重兒的疾病，該病起病迅速，病情進展快，病死率高，已成為導致早產兒死亡的重要因素之一［45］。雖然臨床尚未闡明該病發病機制，但已知NEC是多因素綜合作用的結果。本研究結果顯示：母妊娠糖尿病、孕期肝內膽汁淤積癥、子癇前期是早產兒發生NEC的危險因素。研究表明，妊娠糖尿病時母體長期處于高血糖狀態，可影響胎兒腸道血流狀態，進而導致腸黏膜缺血性損傷，從而誘發NEC［14］。有研究指出，孕期肝內膽汁淤積可增加新生兒NEC發生的風險［46］，本研究結果與之一致，顯示孕期肝內膽汁淤積發生早產兒NEC的OR值是2.53。這可能與暴露于羊水中的胎盤絨毛靜脈收縮，血供下降，造成腸管壞死，刺激腸黏膜分泌大量自由基，介導再灌注損傷有關。本研究結果還顯示，母親子癇前期導致早產兒發生NEC的OR值是1.73。有研究報道子癇前期與滋養細胞和蛻膜病變、血管內皮損傷和氧化應激、過度炎癥反應、胎盤功能受損等原因有關［47］，而類似的免疫紊亂是NEC發生的基礎，母體子癇前期通過母體與胎兒共同的病理生理機制與胎兒NEC相關聯［22］。因此，產前母體應盡早規避上述風險因素，有效預防早產兒NEC的發生。

本研究顯示，新生兒窒息史是早產兒發生NEC的危險因素（OR=2.13）。發生嚴重窒息的新生兒通常需要行機械通氣，而本研究亦顯示機械通氣是發生NEC的獨立危險因素。因此，避免新生兒窒息對預防NEC的發生至關重要。臨床中要做好圍生期保健，及時處理高危妊娠，避免難產，加強胎兒監護。對必須行機械通氣的新生兒，可制定集束化護理方案，包括早期功能鍛煉、每日喚醒等，盡可能縮短機械通氣時間。

此外，本研究還顯示，早產兒NEC的高危因素包括低胎齡、禁食、敗血癥、動脈導管未閉、先天性心臟病。有文獻報道胎齡過小易存在腸道發育不成熟、腸道蠕動功能差、消化吸收能力低等情況；而禁食亦影響早產兒腸道發育，使黏膜萎縮、腸道屏障受損、致病菌增殖和炎癥反應增加，進而誘發NEC［1］。因此，早產兒要接受合理喂養，促進腸道成熟，進而有效預防NEC。此外，有研究表明，當早產兒合并敗血癥、動脈導管未閉、先天性心臟病時可引起腸道血流量不足，誘發免疫反應、炎癥介質作用，進而造成腸黏膜損傷及壞死［11，48］，引發NEC。因此，對于合并敗血癥、動脈導管未閉或先天性心臟病的早產兒，要對癥治療，密切觀察，注意腸道血供的保護。

本研究還顯示，使用抗生素和血管加壓藥是早產兒發生NEC的高危因素。抗生素暴露會對腸道菌群造成影響，潛在致病微生物的增加和正常腸道菌群的減少及腸上皮屏障的損害可能使早產兒易患NEC［18］，需要合理規范地使用抗生素。血管加壓藥腎上腺素和多巴胺會影響新生兒的腸道血流，從而增加NEC發生的風險。有研究發現，與未暴露于血管加壓藥的患兒相比，暴露于血管加壓藥的患兒發生NEC的風險增加2.45倍［32］，使用此類藥物時，需進行嚴密監測。

本研究還顯示，母乳喂養是早產兒發生NEC的保護因素（OR=0.24），可能與母乳中含有長鏈多不飽和脂肪酸、可消化蛋白質和多種免疫因子，具有抗感染、抑制血小板活化因子、調節免疫、保護消化道黏膜、促進胃腸道發育成熟的作用有關［14］。本研究結果亦顯示使用肺表面活性劑可減少早產兒NEC的發生風險（OR=0.43）。有文獻報道肺表面活性劑可以通過改善肺功能和氣體交換及逆轉缺氧、酸中毒和腸道缺血的惡性循環來降低NEC的發生率［25］。此外，本研究顯示剖宮產是早產兒NEC的保護因素（OR=0.73）。有研究顯示胎兒出現缺氧窘迫時，應激狀態下體內血液會重新分布，腸黏膜等血管強烈收縮，使更多血液供應心、腦等重要器官，進而導致胃腸道血供急劇下降，腸黏膜缺血損傷，容易誘發NEC［11］，而及時行剖宮產可以有效避免或減輕胎兒出生時的缺氧情況，減少NEC的發生。

本研究存在以下局限性：各研究樣本量大小、病例的選擇、暴露因素的定義等存在差異，可能導致研究間存在異質性，對研究結果產生一定影響。在研究中還發現試管嬰兒、宮內生長遲緩、前置胎盤、新生兒感染性疾病、孕前吸煙史、孕期服用維生素D、孕期呼吸道感染、咖啡因、臍動脈導管置管、H2受體阻滯劑、院內感染、缺血性腸病、彌散性血管內凝血等對早產兒發生NEC可能有一定的影響，但因納入文獻數量不足或數據類型不同無法合并分析。本研究已分析的部分指標，如母乳加配方奶混合喂養、配方奶喂養、多胎、羊膜早破、腦室內出血、使用強心藥等，納入的研究只有2篇，后期可開展多中心、大樣本的前瞻性研究來更全面、科學地評估早產兒NEC發生的危險因素。

綜上所述，本Meta分析結果顯示：母妊娠糖尿病、孕期肝內膽汁淤積癥、子癇前期，以及新生兒窒息史、低胎齡、機械通氣、敗血癥、動脈導管未閉、先天性心臟病、抗生素應用史、使用血管加壓藥、禁食是早產兒發生NEC的危險因素，而剖宮產出生、使用肺表面活性劑、母乳喂養是早產兒發生NEC的保護因素。本研究結果有利于臨床醫護人員早期識別早產兒NEC發生的危險因素和保護因素，對NEC危險因素中的可糾正因素制定針對性的干預措施，從而降低NEC的發生率。