抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎免疫治療的研究進(jìn)展

李宇航 綜述 蔣莉 審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科/國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400014）

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-Daspartate receptor，NMDAR）腦炎是一種自身抗體介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，最早于2005年被描述，確定致病抗體為抗NMDAR抗體后被正式命名［1］。研究顯示，抗NMDAR腦炎在自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）中所占比例超過50%，是最常見的AE［2］。其臨床表現(xiàn)為按一定規(guī)律出現(xiàn)的精神及神經(jīng)癥狀，病情嚴(yán)重者可能危及生命。腫瘤、感染、遺傳等因素與抗NMDAR抗體的產(chǎn)生及疾病的發(fā)生密切相關(guān)［3］。

抗NMDAR腦炎的治療包括免疫治療、手術(shù)治療（如果合并腫瘤）、對(duì)癥支持治療和康復(fù)治療，其中免疫治療是基礎(chǔ)治療，主要包括急性期的一線和二線治療，以及慢性期的長程治療。盡早啟動(dòng)一線免疫治療有利于早期恢復(fù)［4-6］。盡管約80%的患者在隨訪1年時(shí)預(yù)后良好［7］，但近期前瞻性研究表明仍有相當(dāng)數(shù)量患者隨訪3個(gè)月時(shí)有明顯殘疾［8］。此外，藥物的不良反應(yīng)及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也是臨床工作中常遇到的現(xiàn)實(shí)問題。近年來，抗NMDAR腦炎的免疫治療方案不斷改進(jìn)、優(yōu)化，一些生物制劑也被嘗試用于治療抗NMDAR腦炎，使疾病的治療有了更多的選擇。因此，該文就抗NMDAR腦炎免疫治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 一線免疫治療

抗NMDAR腦炎的一線免疫治療包括糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids，GCs）沖擊治療、治療性血漿置換（therapeutic plasma exchange，TPE）和靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）。由于TPE為有創(chuàng)性操作，費(fèi)用昂貴，對(duì)設(shè)備和技術(shù)要求較高，并且在小年齡、難配合及不自主運(yùn)動(dòng)明顯的患者中實(shí)施較困難［5］。排除禁忌證后可優(yōu)先予以GCs沖擊治療，若1周后緩解不明顯而病情相對(duì)穩(wěn)定則予以序貫IVIG，若病情危重則先行TPE后再根據(jù)病情行IVIG治療［6，9-10］。（1）GCs沖擊治療：GCs具有廣譜抗炎作用，通過基因組效應(yīng)和非基因組效應(yīng)對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)節(jié)［11］。常選用靜脈滴注甲潑尼龍（intravenous methylprednisolone，IVMP），劑量為成人每日1 000 mg，兒童每日20~30 mg/kg（最大劑量<1 g），連續(xù)使用3~5 d，隨后改為口服激素并逐漸減量，療程根據(jù)患者病情而定，一般為3~12個(gè)月［4-6］。GCs沖擊治療可發(fā)生過敏反應(yīng)、消化道出血，長期口服激素可導(dǎo)致庫欣面容、骨質(zhì)疏松、感染、生長發(fā)育異常等。有研究將口服激素時(shí)間縮短至1個(gè)月，發(fā)現(xiàn)患兒的預(yù)后及復(fù)發(fā)率與既往報(bào)道無明顯差異［12］；也有研究表明口服激素時(shí)間長短（≤3個(gè)月和>3個(gè)月）不會(huì)影響患者的預(yù)后，并且與復(fù)發(fā)無關(guān)［10］。因此在充分評(píng)估病情后可縮短口服激素療程。（2）TPE：TPE主要通過清除循環(huán)中的致病抗體及其他免疫成分，改善免疫細(xì)胞膜表面受體的表達(dá)，增強(qiáng)B淋巴細(xì)胞對(duì)免疫抑制劑的敏感性等機(jī)制治療疾病［13-15］。神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙改善率為60%~70%［16］。研究表明在使用GCs沖擊治療和/或IVIG基礎(chǔ)上，聯(lián)合TPE治療可加速臨床恢復(fù)，但并不影響遠(yuǎn)期預(yù)后［9，13］。（3）IVIG：IVIG主要通過免疫相關(guān)蛋白替代和免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)治療自身免疫性疾病，劑量為2 g/kg，分2~5 d靜脈滴注［17］。近年來皮下注射免疫球蛋白（subcutaneous immunoglobulin，SCIG）逐漸應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病，盡管應(yīng)用有限，但不良反應(yīng)小、用量少且患者滿意度高，將來或許有望替代IVIG［17］。

2 二線免疫治療

約50%患者對(duì)一線免疫治療反應(yīng)欠佳［10，18-19］，若一線免疫治療后10~14 d臨床癥狀改善不顯著，可重復(fù)一線治療或升級(jí)為二線治療［4-5］。部分國家或地區(qū)因客觀原因無法使用二線免疫治療，可每月行1次IVMP或IVIG作為延長一線免疫治療以達(dá)到緩解［6］。早期應(yīng)用二線治療能明顯改善預(yù)后，降低復(fù)發(fā)［20-21］，但二線治療使用率差異性較大（7.3%~68.8%）［10，12，22-23］。目前常用的二線免疫治療為利妥昔單克隆抗體（rituximab，RTX）和環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX），優(yōu)先推薦RTX。

2.1 RTX

RTX可以靶向作用于前B淋巴細(xì)胞、未成熟B淋巴細(xì)胞和成熟B淋巴細(xì)胞表面的跨膜磷蛋白CD20，誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡以阻止其分化為產(chǎn)生抗體的漿細(xì)胞［24］。RTX在治療抗NMDAR腦炎中具有較好的安全性及有效性，在成人及兒童患者中均常作為優(yōu)先選擇的二線免疫治療［25-27］。國內(nèi)外的調(diào)查結(jié)果分別顯示，75%的國內(nèi)兒童神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生和67%的國外兒童神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生愿意選擇RTX作為二線治療［28-29］，但已發(fā)表的研究數(shù)據(jù)表明國內(nèi)實(shí)際使用RTX作為二線治療的比例卻比國外低。可能是由于RTX在國內(nèi)為超說明書用藥，費(fèi)用昂貴，并且重復(fù)一線免疫治療效果并不亞于RTX［10］。常見不良反應(yīng)有輸液反應(yīng)、過敏反應(yīng)、嚴(yán)重膿毒血癥等，而多灶性白質(zhì)腦病、低丙種球蛋白血癥罕見［30］。因此，在權(quán)衡獲益和風(fēng)險(xiǎn)的情況下，對(duì)一線免疫治療反應(yīng)欠佳的重癥患者更適合使用RTX治療。

目前RTX推薦用法有3種，最經(jīng)典用法為每周375 mg/m2（最大劑量1 g），連續(xù)3~4周。外周血B淋巴細(xì)胞分類比例可協(xié)助判斷療效［4-6］，若外周血CD19+B細(xì)胞再次增殖超過1%總淋巴細(xì)胞，可重復(fù)使用RTX，每月予以1次RTX是預(yù)后良好的獨(dú)立因素［31］。

在保證療效的情況下，減少RTX劑量和/或縮短療程可以減輕不良反應(yīng)及患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。不同研究報(bào)道了多種改良方案［32-35］：（1）共600 mg劑量（第1天500 mg，第2天100 mg）；（2）單次500 mg，僅用藥1次；（3）每周100 mg，連續(xù)4周；（4）每周200 mg/m2，連續(xù)2周。以上治療方案使大多數(shù)患者外周血CD19+B細(xì)胞比例小于1%，有效降低改良Rankin量表評(píng)分，達(dá)到令人滿意的療效。小劑量與標(biāo)準(zhǔn)劑量RTX相比，并不會(huì)增加復(fù)發(fā)率［30］。

2.2 CTX

CTX是一種具有廣譜免疫抑制作用的烷化劑，其活性代謝產(chǎn)物可以與DNA發(fā)生共價(jià)結(jié)合，抑制T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞增殖［36］。與RTX不同，CTX能夠穿過血腦屏障影響鞘內(nèi)抗體合成［37］，可改善RTX療效不佳患者的臨床癥狀［38］。建議每月給予抗NMDAR腦炎患者CTX 750 mg/m2，療程為6個(gè)月或使用至病情緩解［4-5］。

CTX價(jià)格低廉，為欠發(fā)達(dá)地區(qū)二線用藥提供了選擇，可以根據(jù)病情嚴(yán)重程度選擇口服或靜脈給藥，便于臨床管理。不良反應(yīng)有感染、骨髓抑制、泌尿系統(tǒng)及生殖系統(tǒng)毒性，用藥期間需監(jiān)測血常規(guī)及肝腎功能［37］。

2.3 鞘內(nèi)注射RTX或甲氨蝶呤

無論是IVIG還是TPE都不能清除已經(jīng)浸潤中樞神經(jīng)系統(tǒng)的漿細(xì)胞，因此鞘內(nèi)注射RTX或甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）可作為常規(guī)二線免疫治療無效的替代方案。（1）RTX：Casares等［39］報(bào)道了1例20歲女性抗NMDAR腦炎患者，經(jīng)一線免疫治療及靜脈滴注RTX治療無效后，每周鞘內(nèi)注射RTX 25 mg，連續(xù)4周，在第1次鞘內(nèi)注射2 d后，患者臨床癥狀明顯改善。一項(xiàng)小型研究對(duì)包括2例抗NMDAR腦炎在內(nèi)的5例神經(jīng)系統(tǒng)免疫性疾病患兒進(jìn)行了鞘內(nèi)注射RTX（18.5~60.1 mg/m2），根據(jù)患者臨床反應(yīng)、抗體滴度、炎癥標(biāo)志物等情況，每2~4周給藥1次，大多數(shù)患者治療有效，無嚴(yán)重不良反應(yīng)［40］。（2）MTX：作為常見的抗葉酸類抗腫瘤藥，MTX通過抑制二氫葉酸還原酶阻礙從頭合成嘌呤和嘧啶來抑制細(xì)胞增殖。根據(jù)已有報(bào)道，每次鞘內(nèi)注射8~12 mg MTX可以降低抗體滴度，改善癥狀［41-42］。需注意黏膜損害，監(jiān)測肝腎功能。

目前關(guān)于鞘內(nèi)注射RTX或MTX治療抗NMDAR腦炎的研究僅見于個(gè)案報(bào)道，在劑量上尚無統(tǒng)一規(guī)范，仍需進(jìn)一步研究鞘內(nèi)注射藥物的有效性和安全性。在鞘內(nèi)注射過程中應(yīng)遵循操作規(guī)范，注意鞘內(nèi)注射的速度。

3 新興生物靶向藥及白細(xì)胞介素-2

既往研究顯示難治性抗NMDAR腦炎患者中10%~50%對(duì)二線免疫治療不敏感［20，43］，近幾年研究表明以蛋白酶抑制劑硼替佐米為代表的新興生物靶向藥和低劑量白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-2在這部分患者中有一定的應(yīng)用前景［43-45］。

3.1 硼替佐米

在前B淋巴細(xì)胞及成熟B淋巴細(xì)胞進(jìn)一步成熟分化為漿細(xì)胞的過程中，細(xì)胞表面CD20分子表達(dá)逐漸下降，因此漿細(xì)胞表面沒有RTX作用靶點(diǎn)。在使用RTX之前，抗NMDAR腦炎患者體內(nèi)已有大量漿細(xì)胞產(chǎn)生，這可能是部分抗NMDAR腦炎患者對(duì)RTX治療反應(yīng)欠佳的原因。盡管普通的效應(yīng)漿細(xì)胞壽命很短，但生發(fā)中心中B淋巴細(xì)胞分化的長壽命漿細(xì)胞可轉(zhuǎn)移至骨髓并持續(xù)產(chǎn)生抗體［44］。硼替佐米是一種蛋白酶抑制劑，可阻斷抗凋亡核因子-κB受體，抑制泛素-蛋白酶體途徑，促進(jìn)漿細(xì)胞凋亡及抑制體液免疫功能［24］。

硼替佐米可以改善部分對(duì)RTX無效的難治性抗NMDAR腦炎患者的臨床癥狀，起效時(shí)間為2~3周［46-47］。中國一項(xiàng)小樣本病例對(duì)照研究將10例抗NMDAR腦炎患者根據(jù)對(duì)RTX的治療反應(yīng)分成耐藥組和敏感組，耐藥組5例患者接受硼替佐米治療后臨床癥狀得到了改善，抗體滴度及血液中漿細(xì)胞數(shù)目明顯下降，無嚴(yán)重不良反應(yīng)，中位隨訪31個(gè)月無復(fù)發(fā)［43］。Dinoto等［44］系統(tǒng)綜述表明，成人及兒童難治性抗NMDAR腦炎患者使用硼替佐米后均有約50%達(dá)到了功能良好狀態(tài)。也有少數(shù)抗NMDAR腦炎患者對(duì)硼替佐米的臨床反應(yīng)有限［48］。一項(xiàng)關(guān)于硼替佐米抗NMDAR腦炎患者應(yīng)用的多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在德國進(jìn)行［49］，希望可以帶來令人滿意的結(jié)果。

目前硼替佐米最常見的用法是在第1、4、8和11天皮下注射1.3 mg/m2，為1個(gè)周期，根據(jù)病情使用1個(gè)或多個(gè)周期［43］。不良反應(yīng)主要有感染、肝功能損害、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等［44］。

3.2 其他生物靶向藥

除硼替佐米外，還有一些生物靶向藥物在難治性抗NMDAR腦炎患者中進(jìn)行小范圍嘗試。托珠單抗可以靶向作用于IL-6受體耗竭漿細(xì)胞［50］。隊(duì)列研究表明在一線免疫治療和RTX基礎(chǔ)上接受聯(lián)合托珠單抗治療的抗NMDAR腦炎患者比未聯(lián)合托珠單抗治療的患者預(yù)后好［51］。達(dá)雷木單抗是針對(duì)漿細(xì)胞表面CD38分子，對(duì)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞也有抑制作用，在對(duì)硼替佐米無反應(yīng)的抗NMDAR腦炎患者中加用達(dá)雷木單抗可以改善臨床癥狀［52-53］。此外，新型IL-6受體阻滯劑沙妥珠單抗、抗CD19的單克隆抗體inebilizumab正在視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病中進(jìn)行臨床試驗(yàn)［43］，未來或許對(duì)抗NMDAR腦炎的治療有借鑒意義。

3.3 IL-2

IL-2是一種主要由T淋巴細(xì)胞（尤其CD4+T細(xì)胞）產(chǎn)生的具有強(qiáng)大免疫調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子。小劑量的IL-2可以激活調(diào)節(jié)性T細(xì)胞維持免疫平衡，在多種自身免疫性疾病如多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡中已有應(yīng)用［54］。韓國的一項(xiàng)研究中4例抗NMDAR腦炎患者使用小劑量IL-2治療4個(gè)療程后臨床癥狀（如精神行為異常、記憶障礙、語言障礙、肌張力障礙）得到明顯改善，不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少、注射部位反應(yīng)、消化道癥狀和亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)［45］。但小劑量IL-2在抗NMDAR腦炎中的應(yīng)用十分有限，除上述研究外尚無其他報(bào)道，需要更多的證據(jù)證明其對(duì)抗NMDAR腦炎的有效性。

4 長程免疫治療

免疫抑制劑是復(fù)發(fā)及難治性抗NMDAR腦炎患者長程免疫治療中的重要方案，常用藥物有嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）、硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）、MTX，可以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)道較少［55］。

由于MMF可以選擇性抑制淋巴細(xì)胞增殖，減少抗體產(chǎn)生，在抗NMDAR腦炎中應(yīng)用較其他免疫抑制劑更廣泛，被推薦用于復(fù)發(fā)性、難治性或不合并腫瘤的重癥抗NMDAR腦炎患者，以及合并其他抗體的重疊綜合征患者［4，6，22］。MMF劑量為成人每日1 000~2 000 mg，兒童每日600 mg/m2或20~30 mg/kg，療程取決于患者臨床癥狀，通常超過6個(gè)月，可長達(dá)1年甚至更久［4，56］。長期使用免疫抑制劑對(duì)患者免疫力影響大，存在潛在的感染、致畸和腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，劑量和療程不足又可能存在復(fù)發(fā)，因此需嚴(yán)格把握治療及停藥指征。

綜上，免疫治療是抗NMDAR腦炎的基礎(chǔ)治療。急性期一線免疫治療已形成系統(tǒng)規(guī)范的治療方案，慢性期口服激素的療程尚有改進(jìn)空間。一線免疫治療無效患者需早期加用二線免疫治療，經(jīng)典二線免疫治療在經(jīng)濟(jì)條件允許下優(yōu)先推薦RTX。經(jīng)以上治療恢復(fù)仍欠佳的患者盡管進(jìn)一步可供選擇的治療方案很多，但僅限于小樣本報(bào)道，尚未達(dá)成共識(shí)，需進(jìn)一步證實(shí)。