慢性腎臟疾病與COVID-19預后關系的meta分析*

亢 震,余閆宏,章卓睿,楊峻峰

(云南省第一人民醫院/昆明理工大學附屬醫院泌尿外科，昆明 650000)

自發現首例新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)患者以來，新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)正在越來越多的國家和地區傳播。SARS-CoV-2可誘發肺部和全身性炎癥，繼而引起急性呼吸衰竭和多器官功能衰竭[1]。SARS-CoV-2的S蛋白與人體細胞表面的血管緊張素轉化酶2(ACE2)膜受體結合后進入人體細胞[2]，參與機體免疫調節，引發細胞因子風暴，最終造成目標臟器衰竭[3]。ACE2廣泛分布于心臟、腎臟、睪丸、胃腸道、大腦和肺內，腎臟作為ACE2高表達臟器，也是SARS-CoV-2的進攻靶器官之一[4]。在多項慢性腎臟疾病(CKD)臨床病例的報道中，均有COVID-19患者病死率和重癥率[5]的相關數據記錄。而在感染SARS-CoV-2后，急性腎損傷(AKI)作為并發癥在住院患者中也很常見，并與病死率相關,在所有AKI患者中，只有30%的患者在出院時腎功能得以恢復[6]。本研究基于2019年以來關于COVID-19患者的回顧性研究進行meta分析，探究基礎疾病CKD是否會影響COVID-19患者病情發展及預后，以及SARS-CoV-2感染與AKI肌酐和尿酸水平的關系。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

計算機檢索 Cochrane Library、PubMed、Medline、medRxiv、中國知網，文獻日期為2020年1月至2021年3月。中文檢索詞：慢性腎臟疾病、新型冠狀病毒肺炎、新型冠狀病毒、急性腎損傷、病例報道、病例對照研究。 英文檢索詞：chronic kidney disease、corona virus disease 2019,COVID-19、severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2、acute kidney injury、case report、 case-control study。本meta分析已在PROSPERO網站行正式注冊，注冊號為CRD42021232518。

1.2 方法

1.2.1文獻納入及排除標準

納入標準：(1)研究人群，所有COVID-19患者核酸檢測均為陽性，不限制國家和種族。(2)CKD組，①在感染SARS-CoV-2前已確診CKD；②符合危重癥COVID-19患者的腎功能水平。(3)非CKD組，①在感染SARS-CoV-2前未發現CKD；②符合普通COVID-19患者的腎功能水平。(4)結局：①CKD/非CKD患者的危重癥或者死亡情況；②危重癥/普通患者AKI發生率及其肌酐、尿酸水平。(5)數據報道：患病人數及實驗室檢查數據。排除標準：(1)不符合納入標準；(2)重復報道；(3)草稿、評論、定性研究、社論和信函；(4)無腎臟相關疾病報道的研究。

1.2.2文獻篩選與資料提取

由兩名研究人員對符合納入標準文獻的標題和摘要進行獨立審查。對于符合納入條件的研究，閱讀全文，以確定最終納入的文獻，如存在分歧，通過第三方介入共同協商。對于納入研究提取的資料包括:文獻作者、研究人群、時間范圍、年齡范圍、患者人數、表現狀態、肌酐和尿酸水平，CKD中的重癥/普通型患者例數及重癥/普通型患者中AKI的例數。

1.2.3文獻質量評價

由兩名研究人員獨立完成數據偏倚檢查工作，采用紐卡斯爾-渥太華量表(NOS)標準評分，以☆代表分值，滿分為9分。評價項目主要包括對象選擇、可比性、結局(隊列研究)或暴露(病例對照)共3個項目，每個項目下設評價條目和相應分數。總分大于等于6分以上為高質量文獻。

1.3 統計學處理

數據采用 RevMan 5.3軟件進行 meta 分析，以OR及95%CI為效應量表示結果。χ2檢驗對提取的研究結果進行異質性檢驗(α=0.1)：當P<0.1，I2≥50%，說明各研究結果間存在異質性，采用隨機效應模型(RE)進行meta分析。當P>0.1，且I2<50%，說明各研究結果間存在異質性，但在可接受范圍內，采用固定效應模型(FE)進行 meta分析；行靈敏度分析時，從納入研究中剔除質量相對較差的文獻后重新進行meta分析，比較前后合并效應間有無統計學差異，以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 文獻篩選結果

按照檢索策略和資料收集方法，共獲得文獻7 907篇，利用EndNote軟件去除重復文獻2 023篇，通過閱讀題名和摘要后排除研究對象與本研究納入標準不符的文獻3 954篇，對初篩后符合標準的1 930篇文獻下載全文，再次經過閱讀全文按照納入標準及數據完整性進行篩選，最終共納入57篇相關文獻報道[7-63]，共計20余個國家與地區41 235例患者。

2.2 納入文獻基本特征

納入的研究中患者及文獻質量評價中位年齡為57歲，共包含CKD患者4 051例，危重癥患者7 820例。依據NOS工具對納入研究進行評價，在納入的文獻中，評價為5分的文獻13篇，評價為6分的文獻33篇，7分及以上的文獻11篇，最終所有文獻的偏倚程度均在可接受范圍內。文獻特征及文獻質量NOS評分見表1。

表1 納入文獻基本特征及文獻質量NOS評分

續表1 納入文獻基本特征及文獻質量NOS評分

2.3 meta分析結果

2.3.1CKD組與非CKD組患者臨床結局比較

共有54篇文獻[7-60]明確報道了CKD患者感染SARS-CoV-2后的危重癥及死亡人數，研究的異質性顯示為I2=68%，P<0.01，符合RE條件，與非CKD組患者比較，CKD組的患者更易發展至重癥(包括死亡)階段，差異有統計學意義(P<0.01)，見表2。靈敏度分析顯示，所納入的研究中無明顯影響最終效應值OR的數據，結果顯示有CKD的COVID-19患者的重癥率(包括病死率)與非CKD組相比更高，CKD可成為COVID-19患者病情發展的預后因素之一。

共有34篇文獻[7-14,25-32,36-40,42-45,48-51,56-60]單獨以危重癥、非重癥為臨床結局進行報道，顯示所有文獻的I2= 19%，P=0.17，符合RE條件，與非CKD組患者比較，CKD組的患者更易發展至危重癥階段，差異有統計學意義(P<0.01)，見表2。靈敏度分析顯示，在所納入的文獻中ZHAO等[60]的研究數據的異質性較大，在去除此項研究后，I2=0，P<0.01，OR=3.61，95%CI：2.82～4.61)。結果顯示，CKD可成為COVID-19患者發展為危重癥階段的危險因素。

共有20篇文獻[15-24,33-35,40-41,46-47,53-54,60]單獨以患者死亡或存活為臨床結局進行報道，所納入的研究I2= 79%，P<0.01，符合RE條件，與非CKD組患者比較，CKD組患者的病死率更高，差異有統計學意義(P<0.01)，見表2。靈敏度分析結果顯示，在所納入的研究中PARANJPE等[24]的數據異質性較大，在去除此項研究后，I2= 70%，P<0.01，OR=3.42，95%CI：2.62～4.46。結果顯示有CKD的COVID-19患者的死亡風險更高。

2.3.2危重癥組(包括死亡)與非危重癥組AKI發生率及肌酐、尿酸水平比較

共16篇文獻[14,18-19,25,32,37-38,44,46-49,52,55,58,61]明確報道了COVID-19患者AKI發生情況，共3 959例患者，發生AKI 265例(6.7%)，死亡164例，病死率為61.9%(164/265)。文獻異質性分析結果為I2= 8%，P=0.37，符合RE條件，與非危重癥組患者比較，危重癥患者更易發生AKI，差異有統計學意義(P<0.01)，見表2。靈敏度分析結果顯示，在所納入的研究中無明顯影響最終效應值OR的研究，在危重癥COVID-19患者中發生AKI與非危重癥組中發生AKI的比值為11.31，危重癥組作為暴露因素，更易引起患者發生AKI。與非重癥組患者比較，危重癥組患者的肌酐(WMD=4.59,95%CI：1.23～7.96)及尿酸(WMD=1.63,95%CI：0.97～2.30)水平均明顯升高，差異均有統計學意義(P<0.01)。靈敏度分析結果顯示，MA等[53]數據偏倚較大，剔除之后關于兩組人群中的肌酐和尿酸水平比較，仍差異有統計學意義(P<0.01)，見表2。

表2 各組患者臨床結局相關指標比較

3 討 論

COVID-19與腎臟功能之間的聯系在疫情早期便受到了關注[5]，有研究報道顯示，CKD患者感染了SARS-CoV-2后面臨著更復雜的病情變化和死亡風險[64]。此外，AKI也是COVID-19重癥患者的一個主要并發癥[65]，一些早期的觀察研究報道顯示，有多達2/3的COVID-19患者住院期間出現了腎臟相關并發癥。有尸檢報道顯示，在COVID-19患者的腎小管中存在凝血、炎癥及SARS-CoV-2 RNA的跡象[66]，還有研究在COVID-19患者尿液中檢測出了SARS-CoV-2刺突蛋白[65]，表明SARS-CoV-2可能直接攻擊了人體的泌尿系統。當然，這些證據仍處于研究階段，尚不能明確SARS-CoV-2對腎臟的影響。

本研究將CKD作為分組條件，患者的預后作為觀察指標，本研究結果顯示，CKD患者在感染SARS-CoV-2后更易發展為危重癥階段或死亡。合并COVID-19的CKD患者病死率會明顯升高。究其原因，ACE2作為SARS-CoV-2的攻擊靶點，除了在肺臟中表達活躍外，也在人體腎臟中表達活躍，加速了COVID-19患者總體病情進展，本研究分析結果也佐證了這一點。

同時，本文的結果顯示，在確診的重癥COVID-19患者中，AKI的發生率要明顯高于輕癥患者，肌酐、尿酸水平也會明顯升高，受限數據報道的全面性，本文未對COVID-19并發AKI患者的后續腎功能改變進一步分析，但是AKI的發生對腎臟功能損傷明顯，所以為了預防腎功能惡化，對于COVID-19患者康復后持續的腎功能檢查非常有必要。除此之外，單純感染SARS-CoV-2與AKI的關系，自2002年非典開始，已經陸續有報道，表明感染SARS-CoV-2后引起的AKI為常見癥狀，且會引發較嚴重后遺癥，主要表現為持續地腎小管損傷。有研究者在536例嚴重急性呼吸道癥候群(SARS)病例中發現，AKI 患者占6.7%(36/536)，其病 死 率 高 達 91.7%(33/36)[67]。在中東呼吸綜合征(MERS)病例中發現，合并AKI 患者的病死率為67%[68]。本meta分析數據顯示，COVID-19的AKI發生率為6.7%(265/3 959)，病死率為61.9%(164/265)，總體上COVID-19患者AKI的發生率與SARS 和 MERS相仿，AKI的確切發生率與病死率仍有待今后更大樣本量資料證實，但以上研究都進一步驗證了腎臟是SARS-CoV-2攻擊的靶器官。

此外，一項公開研究發現3p21.31基因簇(SLC6B0、LZTFL1、CCR9、FYCO1、CXCR6和XCR1)是COVID-19合并呼吸衰竭患者的遺傳易感基因座[69]，其中CXCR6已經證實在各種腎損傷動物模型、人類腎臟疾病和腎臟病患者的生物液中表達活躍，中和抗CXCL16抗體或CXCL16靶向基因可以明顯改善腎病[70]，更進一步佐證了CKD患者與SARS-CoV-2間存在的潛在聯系。

本研究存在的局限性：(1)部分文獻未對肌酐和尿酸水平明確報道，本研究采用發郵件、二次計算的方式收集這部分缺失數據，可能會對結果造成一定的偏倚。(2)隨著SARS-CoV-2的不斷變異可能會出現新的攻擊靶點或侵襲力的改變，本研究納入文獻中多為2020.1—2021.3的患者，存在滯后性。(3)本研究主要討論腎臟與SARS-CoV-2感染預后的關系，未納入其他器官功能變化對患者臨床結局可能造成的影響，缺乏對照。

綜上所述，本研究認為，CKD患者并發COVID-19后容易發展為重癥或是死亡，而COVID-19患者又容易并發AKI，非CKD患者并發AKI后又可能引發CKD，這些結果都說明了腎臟和SARS-CoV-2感染的關系值得持續關注。