二甲雙胍聯合“三短一長”胰島素干預模式對GDM的治療效果

蔡玨瑾，沈娟娟，哈麗亞·哈力木別克，吐松古·艾買爾，董宜

(新疆醫科大學第二附屬醫院產科，新疆 烏魯木齊830002)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)指的是妊娠期間首次出現糖代謝紊亂確診的糖尿病，可影響胎兒的正常生長發育，引起早產、新生兒畸形、羊水過多甚至死胎等不良妊娠結局，近年來發病率逐漸升高[1]。“三長一短”胰島素干預模式是臨床上治療糖尿病的主要方式之一，可以比較平穩地控制患者血糖。二甲雙胍是近年來是臨床上廣泛應用的一種雙胍類口服降糖藥，可以有效減少治療中的胰島素用量。GDM的發生與氧化應激反應、血管內皮損傷密切相關，而糖基化終產物受體(advanced glycation end products，AGEs)、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)、血管細胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)是反映機體氧化應激反應和血管內皮損傷程度的重要標志物[2-4]。基于此，本文旨在探究二甲雙胍聯合“三長一短”胰島素干預模式在GDM患者治療中的臨床效果及其對AGEs、GSH-Px、VCMA-1水平和妊娠結局的影響，為GDM的治療提供理論依據。

1資料與方法

1.1研究對象

選取2017年5月至2018年4月于我院收治的70例GDM患者為研究對象，并通過隨機數字表的方式將其分為對照組和觀察組，每組35例。研究對象納入標準：①確診為GDM且具有二甲雙胍應用指征：非藥物治療控制血糖不理想，胰島素為一線治療的選擇，如果患者不能使用胰島素或胰島素應用減量需使用二甲雙胍(二甲雙胍應在孕中晚期使用，不得在孕早期使用)；②其他方式控制血糖無明顯效果，需采用藥物進行控制者；③單胎，孕周在17～30周之間；④具有良好的依從性和配合度，能遵醫囑用藥；⑤自愿參與并簽署知情同意書。排除標準：①對研究中所用二甲雙胍等藥物過敏或不耐受；②合并代謝系統、免疫系統疾病；③合并肝腎功能異常、心腦功能障礙；④同時存在其他妊娠期并發癥。

1.2治療方法

所有患者均通過常規飲食控制、運動等措施控制血糖，同時予以藥物治療，直至胎兒分娩。給予對照組患者“三長一短”胰島素干預模式治療，具體方式為：早、中、晚餐前均給予患者門冬胰島素注射液(批準文號：國藥準字J20150073，生產企業：Novo Alle，DK-2880 Bagsvaerd，規格：3mL/300IU)皮下注射，睡前給予患者地特胰島素注射液[批準文號：國藥準字J20140107，生產企業：諾和諾德(中國)制藥有限公司，規格：3mL/300IU]皮下注射。給予觀察組患者胰島素聯合二甲雙胍治療，其中胰島素用法用量同對照組，二甲雙胍腸溶片(批準文號：國藥準字H52020960，生產企業：貴州天安藥業股份有限公司，規格：0.25g*100片)口服，2片/次，2次/d。

1.3評價指標

①生化指標：分別于治療前、治療后(分娩前)取空腹肘靜脈血，3 500r/min離心20min，取上層血清，采用全自動生化分析儀測定餐后2小時血糖(2 hours postprandial blood glucose，2hPG)、空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)，采用全自動糖化分析儀測定糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbAlc)，采用免疫發光法測定空腹胰島素。此外，采用酶聯免疫吸附試驗法檢測患者AGEs、GSH-Px及VCAM-1水平。②妊娠結局：比較兩組治療后發生產后出血、羊水過多、早產、新生兒低血糖、新生兒窒息等不良妊娠結局的情況。

1.4統計學方法

2結果

2.1兩組患者基本特征的比較

兩組患者在年齡、孕前BMI、孕周、孕次和孕產狀況方面的差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者基本特征的比較

2.2兩組患者血糖控制水平的比較

血糖水平比較的重復測量方差分析顯示：①觀察組與對照組患者2hPG、FBG、HbAlc指標水平的差異均有統計學意義(F組別值分別是32.196、32.738、17.565，P<0.05)；②兩組患者治療后2hPG、FBG、HbAlc水平均較治療前明顯降低，差異具有統計學意義(F時間值分別是144.074、248.614、222.520，P<0.05)；③2hPG和FBG的組別與時間存在交互作用(F交互值分別是11.221、27.006，P<0.05)，說明觀察組治療前后2hPG和FBG的下降幅度與對照組不同，觀察組的降血糖效果更明顯，見表2。

表2 兩組患者治療前后的血糖水平比較

2.3兩組患者血清氧化應激相關指標水平的比較

氧化應激相關指標比較的重復測量方差分析顯示：①觀察組與對照組患者AGEs、GSH-Px和VCAM-1指標水平的差異均有統計學意義(F組別值分別是9.730、32.698、83.009，P<0.05)；②兩組患者治療后AGEs和 VCAM-1水平較治療前降低，GSH-Px較治療前升高，差異均有統計學意義(F時間值分別是58.591、229.965、796.857，P<0.05)；③AGEs、GSH-Px和VCAM-1的組別與時間存在交互作用(F交互值分別是9.539、27.485、66.286，P<0.05)，說明觀察組治療前后各指標的變化幅度與對照組不同，觀察組的抗氧化應激效果更明顯，見表3。

表3 兩組患者治療前后氧化應激相關指標的比較

2.4兩組患者妊娠結局的比較

觀察組患者發生新生兒低血糖和早產的比例低于對照組，差異有統計學意義(χ2值分別為6.915、5.714，P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者妊娠結局的比較[n(%)]

3討論

3.1胰島素和二甲雙胍治療GDM的必要性

GDM會使孕婦的機體能量代謝受到嚴重影響，從而威脅到孕婦和胎兒的健康和安全，臨床上治療GDM患者的原則為安全、平穩、有效地控制其血糖水平[5]。胰島素長期以來一直是我國治療糖尿病的主要藥物，具有較為有效控制血糖的治療效果，且因其良好的安全性被批準為我國治療GDM的唯一藥物。二甲雙胍是近年來是臨床上廣泛應用的一種雙胍類口服降糖藥，可以有效減少治療中胰島素用量。有研究顯示，采用二甲雙胍配合胰島素治療可以促進周圍組織對葡萄糖的利用和吸收，從而進一步提高GDM患者療效[6-7]。

3.2胰島素聯合二甲雙胍治療GDM的有效性和安全性

以往臨床上對于胰島素的給藥模式進行了較多嘗試，其中“三長一短”模式與人體內胰島素的分泌情況較為類似，具有快速且有效調節血糖的治療效果，同時對于維持血糖夜間平衡、降低GDM相關并發癥具有重要意義。本研究聯合應用二甲雙胍和“三長一短”胰島素模式對GDM患者進行治療，結果顯示觀察組的血糖控制效果和部分不良妊娠結局發生率均明顯優于對照組，表明聯合用藥的方式對GDM患者的療效更為明顯，在控制血糖、改善妊娠結局方面均具有較理想的效果。門冬胰島素和地特胰島素分別是被美國食品藥品監督管理局批準的可以在GDM治療中應用的短效胰島素類似物和基礎長效胰島素類似物，二者聯合使用可以快速改善患者的高血糖情況，減少由血糖負荷引發的不良反應及高血糖對胰島β細胞的損傷[8]。二甲雙胍作為口服降糖藥物，作用過程比較溫和，可通過提高組織對胰島素的敏感性、抑制糖異生而達到降糖效果，具有較好的順應性和安全性，適用于孕婦[9]。二甲雙胍與胰島素聯合應用可發揮協同作用，提高治療效果[10]。

3.3胰島素聯合二甲雙胍治療GDM可減輕氧化應激和血管內皮損傷

臨床實踐和研究顯示，遺傳因素、血管內皮損傷、脂質代謝異常等都是導致GDM發生的危險因素，其中血管內皮損傷會引發胎盤低灌注進而導致胎兒死亡[11-12]。氧化應激是導致血管內皮損傷的一個重要原因，在缺氧情況下，機體的高活性分子自由基異常增多，自由基清除能力減弱，影響血管內皮功能，致使胎盤血管受損，最終導致不良妊娠結局[13]。另一方面，氧化應激還可增強非糖基化反應，激活糖基化終產物和受體結合的信號通路，加劇氧化應激程度，促使炎性反應發生[14]。有研究表明，氧化應激反應與胎兒缺陷結局密切相關，減輕氧化應激對妊娠結局的改善起著關鍵作用[15]。有學者通過動物實驗發現二甲雙胍可以對NADHP氧化酶和糖基化終產物的生成發揮抑制作用，還可以對腺苷酸活化蛋白激酶的生成發揮促進作用，從而有效減少活性氧化自由基，達到減輕氧化應激反應的效果[16]。AGEs、GSH-Px、VCAM-1是反映機體氧化應激反應和血管內皮損傷程度的重要標志物：AGEs可通過激活細胞內信號通路而增強氧化應激，GSH-Px則通過清除機體氧自由基減輕氧化應激[3]，VCAM-1通過炎癥反應影響血管內皮功能[4]。本研究結果顯示，治療后兩組孕婦的VCAM-1、AGEs水平降低、GSH-Px水平升高，但觀察組的指標水平變化幅度較對照組更大，說明二甲雙胍與胰島素聯合應用對于GDM患者血管內皮損傷和氧化應激的改善效果更為明顯，二者可發揮協同作用。

綜上所述，在“三長一短”胰島素干預模式的基礎上應用二甲雙胍對GDM患者進行治療，可以有效緩解患者氧化應激反應及血管內皮損傷，改善患者血糖水平和妊娠結局，在GDM患者臨床治療中的應用效果較為理想。