多模態超聲成像聯合母體血清AFP、F-β-HCG水平對胎兒中樞神經系統畸形的診斷價值分析

古力斯坦·卡迪爾，娜菲莎·艾力，古力加哪提·吾斯曼，周 敏，張 利

(1.新疆維吾爾自治區人民醫院超聲科，新疆 烏魯木齊 830001；2.新疆軍區總醫院超聲診斷科，新疆 烏魯木齊 830000)

胎兒中樞神經系統畸形是一種常見的先天性畸形疾病，其發病率占胎兒畸形的60%左右[1]，主要表現為無腦兒、脊柱裂、腦膨出等，是死胎及嬰兒死亡的重要原因之一[2]。因此，尋找能夠快速準確地診斷胎兒中樞神經系統畸形的相關指標以指導臨床及時干預對改善胎兒結局具有重要意義。多模態超聲成像檢查即多種超聲模式結合，可全面觀察胎兒各部位的結構狀態，能夠為胎兒中樞神經系統畸形診斷提供依據[3]。甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)是一種腫瘤相關胎兒蛋白，游離-β-人絨毛膜促性腺激素(free-β-human chorionic gonadotropin，F-β-HCG)是由胎盤滋養層細胞分泌的一種糖蛋白，二者在既往研究中被證實可預測胎兒開放性神經管缺陷，但血清AFP、F-β-HCG水平對中樞神經系統畸形的診斷缺乏靈敏度和指向性[4-5]。鑒于此，本研究將多模態超聲成像與母體血清AFP、F-β-HCG水平相結合，分析多模態超聲成像聯合母體血清AFP、F-β-HCG水平對胎兒中樞神經系統畸形的診斷價值，旨在為臨床診斷孕早期胎兒中樞神經系統畸形提供新思路。

1資料與方法

1.1研究對象

選取本院2019年1月至2020年6月收治的可疑孕早期單胎胎兒中樞神經系統畸形的148例孕婦為研究對象。納入標準如下：①均具有胎兒中樞神經系統畸形的可疑因素[6]，包括胎兒頸項透明層(nuchal translucency,NT)增厚、低葉酸(葉酸水平<7.6nmol/L)、不良孕育史、職業危害、家庭畸形史、接觸化學劑或化學輻射等因素；②均為單胎；③入選時孕周≤12周；④均知情同意。排除標準：①胎兒合并其它部位畸形；②孕婦伴有嚴重心、肝、腎、肺疾病；③非自然妊娠者；④伴有精神或認知障礙；⑤無法配合本研究者。本研究已通過倫理委員會審批(審批號201812-002)。

1.2超聲檢查

本研究中多模態超聲成像檢查包括二維超聲經腹檢查、二維超聲經陰道檢查、三維超聲經腹檢查以及三維超聲經陰道檢查模式。孕婦均于納入研究后次日分別采用DW-T6二維彩超診斷儀[大為醫療(江蘇)有限公司生產]和Pundit 250 Array三維超聲成像儀(瑞士Proceq公司生產)進行檢查，囑孕婦取仰臥位，經腹檢查探頭頻率為2.0～5.0MHz，經陰道檢查探頭頻率為3.5～7.5MHz，對胎兒頭顱、腦部、顏面部、頸部、胸部、腹部、臀部、四肢、心臟、脊柱等進行檢查，獲取其二維圖像及三維立體圖像。胎兒中樞神經系統畸形情況由3名臨床經驗>10年的醫師共同判定，若判斷結果一致認為胎兒中樞神經系統畸形，則記為胎兒中樞神經系統畸形；若判斷結果不一致則由科室主任進一步判定。

1.3血清AFP、F-β-HCG水平檢測

孕婦于納入研究后次日采集早晨空腹靜脈血4mL，離心取上清液，采用CF10全自動化學發光免疫分析儀及配套試劑檢測孕婦血清AFP、F-β-HCG水平，儀器和試劑盒均由武漢明德生物科技股份有限公司生產，結果判定參照說明書。

1.4觀察指標

本研究觀察指標如下：①胎兒中樞神經系統畸形判斷方法參照《實用臨床兒科學》中的相關標準[7]，觀察胎兒尸檢或孕婦分娩后新生兒檢查結果并將其作為 “金標準”，統計胎兒中樞神經系統畸形的“金標準”結果；②對比胎兒中樞神經系統畸形者母體多模態超聲檢出畸形率，以及胎兒中樞神經系統畸形者和發育正常者母體血清AFP、F-β-HCG水平；③分析多模態超聲成像聯合母體血清AFP、F-β-HCG水平對胎兒中樞神經系統畸形的診斷價值，其中任一指標診斷胎兒中樞神經系統畸形陽性即認為聯合診斷陽性，所有指標均診斷胎兒中樞神經系統畸形陰性即認為聯合診斷陰性。

1.5統計學方法

2結果

2.1研究對象的一般情況

本研究納入的148例孕婦年齡為22～39歲，平均(28.02±5.60)歲；入選時孕周為6～11周，平均(8.92±2.52)周；孕前體質量指數為15.38～28.79kg/m2，平均(22.25±3.48)kg/m2；初產婦85例，經產婦63例；胎兒性別：男78例，女70例；胎兒中樞神經系統畸形的可疑因素：NT增厚23例，低葉酸水平36例，不良孕育史21例，家庭畸形史9例，接觸化學劑或化學輻射59例。

中樞神經系統畸形“金標準”結果顯示，148例胎兒中共有25例患中樞神經系統畸形(16.89%)，其中腦積水3例、無腦兒2例、顱腦畸形5例、腦膨出2例、全前腦5例、脊柱裂6例、脊柱側彎2例；123例中樞神經系統發育正常。

2.2胎兒中樞神經系統畸形者母體多模態超聲檢出情況

多模態超聲成像檢查擬診斷為胎兒中樞神經系統畸形23例(腦積水3例、無腦兒2例、顱腦畸形5例、腦膨出2例、全前腦3例、脊柱裂6例、脊柱側彎2例)，其中15例經“金標準”診斷為胎兒中樞神經系統畸形。經Kappa一致性檢驗發現，胎兒中樞神經系統畸形者母體多模態超聲成像檢出情況與“金標準”結果一致性良好(Kappa=0.874，P<0.05)，見表1。

表1 “金標準”與多模態超聲成像結果

2.3胎兒中樞神經系統畸形者和發育正常者母體血清AFP、F-β-HCG水平的比較

胎兒中樞神經系統畸形者母體血清AFP、F-β-HCG水平均高于胎兒中樞神經系統發育正常者母體，差異均有統計學意義(U值分別是28.449、18.612，P<0.05)，見表2。

表2 胎兒中樞神經系統畸形和發育正常者母體血清AFP、F-β-HCG水平的比較[M(Q1,Q3)]

2.4多模態超聲成像聯合母體血清AFP、F-β-HCG水平對胎兒中樞神經系統畸形的診斷價值

多模態超聲成像與母體血清AFP、F-β-HCG水平聯合診斷胎兒中樞神經系統畸形的靈敏度為96.00%，AUC為0.928，均明顯高于單獨診斷，差異有統計學意義(靈敏度：χ2=9.441，P=0.002；χ2=12.578，P<0.001；χ2=10.965，P=0.001；AUC：Z=2.698，P=0.007；Z=3.131，P=0.002；Z=2.936，P=0.003)；特異度與單獨診斷對比差異無統計學意義(χ2=0.240，P=0.624；χ2=0.057，P=0.811；χ2=1.070，P=0.301)，見圖1和表3。

圖1 多模態超聲成像聯合母體血清AFP、F-β-HCG水平診斷胎兒中樞神經系統畸形的ROC曲線

3討論

3.1探討胎兒中樞神經系統畸形準確診斷方法的臨床意義

本研究148例胎兒中，共有25例中樞神經系統畸形，胎兒中樞神經系統畸形占比為16.89%，稍低于鄭菊等人的報道(24.90%)[8]，這可能與孕婦健康狀況、生活習慣等差異有關，也說明可疑孕早期單胎胎兒中樞神經系統畸形的孕婦會存在一定比例的胎兒中樞神經系統畸形。胎兒中樞神經系統畸形會嚴重影響胎兒的生命安全，且會給孕婦造成嚴重的心理壓力[9]。因此，孕早期如何準確地對胎兒中樞神經系統畸形進行產前診斷以改善妊娠結局已經成為臨床關注的重點話題。

表3 多模態超聲成像聯合母體血清AFP、F-β-HCG水平對胎兒中樞神經系統畸形的診斷價值

3.2多模態超聲成像、母體血清AFP、F-β-HCG指標有助于診斷胎兒中樞神經系統畸形

本研究顯示，胎兒中樞神經系統畸形者母體多模態超聲成像檢出畸形情況與“金標準”結果一致性良好，且胎兒中樞神經系統畸形者母體血清AFP、F-β-HCG水平均高于胎兒中樞神經系統發育正常者。多模態超聲成像檢查集合了多種超聲檢查方式的優勢，可清晰顯示胎兒各肢體發育情況，可協助臨床診斷胎兒中樞神經系統畸形[10-11]。AFP在孕早期由卵黃囊生成，在正常人血中含量較低，當胎兒患有開放性神經管畸形時，胎兒神經管前后孔閉合不全，可導致AFP從胎兒體內漏入母體血清中[12]，因此發生胎兒中樞神經系統畸形的孕婦血清AFP水平高于中樞神經系統發育正常者。F-β-HCG是由胎盤滋養細胞分泌而成的亞結構特異分子，母體血清F-β-HCG水平偏高可能與胎兒染色體異常、神經管缺陷等有關[13]，因此發生胎兒中樞神經系統畸形的孕婦血清F-β-HCG水平較高。

3.3多模態超聲成像聯合母體血清AFP、F-β-HCG水平對胎兒中樞神經系統畸形的診斷價值

本研究還顯示，多模態超聲成像聯合母體血清AFP、F-β-HCG水平對胎兒中樞神經系統畸形具有更高的診斷價值，其靈敏度和AUC均明顯高于單獨診斷，特異度與單獨診斷相近。多模態超聲成像是臨床診斷胎兒中樞神經系統畸形的常用方法，但由于超聲檢查多以胎兒形態學為基礎，因此胎兒體位變化、羊水量等因素均會影響診斷結果，且超聲無法準確診斷染色體遺傳性疾病等與胎兒形態變化無關的神經系統畸形，存在一定的漏診幾率[14]。AFP是胎兒特異性糖蛋白，其水平增高提示胎兒可能存在神經管缺陷或其他異常情況，因此母體血清AFP水平可作為診斷胎兒中樞神經系統畸形的生物學標志物，但其準確性會受到孕周、母體健康狀況等因素的影響，因此單獨使用母體血清AFP水平診斷胎兒中樞神經系統畸形的準確率有待提高[15]。母體血清F-β-HCG水平可間接反映胎兒生長發育情況，對胎兒染色體異常、神經管畸形均有一定的診斷價值，但存在一定的漏診率或誤診率[13]，需聯合其他指標診斷胎兒中樞神經系統畸形。本研究將多模態超聲成像與母體血清AFP、F-β-HCG水平聯合應用，在不降低特異度的前提下有效增加了靈敏度和AUC，提高了對胎兒中樞神經系統畸形的診斷價值。

3.4結論

綜上所述，發生胎兒中樞神經系統畸形的孕婦多模態超聲成像有明顯表現，且其血清AFP、F-β-HCG水平相較于未發生胎兒中樞神經系統畸形的孕婦均偏高。多模態超聲成像、母體血清AFP、F-β-HCG水平對胎兒中樞神經系統畸形均有一定的診斷價值，三者聯合診斷的診斷價值更高，值得臨床推廣應用。