真實世界中蓮必治注射液疑似致腎功能異常的影響因素研究

王麗麗,劉建平,馬輝（北京京煤集團總醫院,北京 102300）

蓮必治注射液的主要成分為亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯，具有清熱解毒、抗菌消炎的功效，在臨床上被用于細菌性痢疾、肺炎和急性扁桃體炎的治療[1]。隨著蓮必治注射液的廣泛應用，其藥品不良反應的報道也不斷出現。2005年國家藥品不良反應監測中心發布《藥品不良反應信息通報》（第8期）通報了蓮必治注射液的不良反應，其中急性腎損害有17例[2]。2006年11月12日蓮必治注射液的說明書內容進行修訂，注明可致“急性腎功能損傷”[3]。近兩年，我院發現4例蓮必治注射液導致患者腎功能損害的案例，引起了我院臨床藥師的關注。本研究基于真實世界的數據，旨在發現疑似使用蓮必治注射液后出現腎功能異常患者的臨床特征，探討使用蓮必治注射液后出現腎功能異常變化的危險因素。

1 資料與方法

1.1 資料來源 本研究獲得我院倫理委員會審查批準。采用回顧性分析方法，收集我院2019年1月-2019年12月患者病歷。調查對象的納入標準：①使用蓮必治注射液的患者，若患者住院期間有多次應用蓮必治注射液的記錄，則選擇用藥劑量最大的記錄。②使用蓮必治注射液前后7天內有2次血肌酐（Cr）和血尿素氮（BUN）檢測者，若該段時間內有多次檢測，則取距開始用藥前最近的一次檢測與停止用藥后最近的一次檢測。

1.2 分組 選擇Cr和BUN作為判斷腎功能是否異常的理化指標。根據使用蓮必治注射液后腎功能是否出現異常，分為“用藥后異常變化組”和“用藥后無異常變化組”。

1.3 結局指標 標準化原則：①腎功能指標（Cr、BUN）中任意一項高于正常值范圍的20%作為判斷其是否發生異常變化的依據；②用藥前檢查：用藥開始前7天內最近的一次檢查；用藥后檢查：用藥后7天內最近的檢查；③將患者使用蓮必治注射液前后2次Cr、BUN檢測值進行比較；④Cr、BUN若用藥前正常、用藥后異常，或者用藥前異常、用藥后異常程度增大，則判定為“用藥后異常變化”；用藥后指標正常，則判定為“用藥后無異常變化”；用藥前、后都異常，但用藥后異常程度減小，也判定為“用藥后無異常變化”。

1.4 統計分析 使用SPSS22.0軟件對數據進行統計分析。單因素分析：計數資料比較采用χ2檢驗，計量資料符合正態分布者，比較采用t檢驗，不符合正態分布者，比較采用非參數檢驗。將單因素分析中P＜0.1的可疑因素作為協變量納入進行Logistic回歸分析，對使用蓮必治注射液可能導致腎功能異常的影響因素進行分析。檢驗采用雙側檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 2019年我院蓮必治注射液用藥人群共743例，男性623例，女性120例；年齡范圍18-96歲，18-65歲共244例，66-96歲共499例；使用的科室主要為塵肺結核科、老年醫學科、重癥醫學科和急診科，主要用于肺部感染和細菌性痢疾等疾病，未見中醫診斷及辨證；單次給藥劑量0.25g、0.5g、0.75g分別為374例、364例、5例，給藥劑量和給藥頻次符合說明書規定；給藥途徑均為靜脈滴注；溶媒為0.9%氯化鈉注射液共690例，5%葡萄糖注射液共53例；溶媒量為500ml共3例（0.4%），250ml共703例（94.6%），200ml共18例（2.4%），150ml共9例（1.2%），100ml共10例（1.3%）；用藥療程1-14天共693例（93.3%），≥15天共50例（6.7%）。

全年應用蓮必治注射液共計743例，符合納入標準共191例。根據應用蓮必治注射液后腎功能是否出現異常變化分為兩組，用藥后異常變化組48例，用藥后無異常變化組143例；男性129例，占67.5%，女性62例，占32.5%；年齡范圍為25-95歲，進一步分析25-64歲39例，占20.4%，65-79歲65例，占34.0%，80歲及以上共87例，45.5%。

2.2 二元Logistic回歸分析 以患者應用蓮必治注射液后是否出現腎功能異常變化為因變量（0=腎功能無異常變化，1=腎功能異常變化），將性別、年齡、入院情況、用藥天數、溶媒量、用藥前Cr水平、用藥前BUN、合并用藥（阿米卡星、呋塞米、萬古霉素等）作為協變量，納入二分類Logistic回歸分析。

結果顯示，用藥前肌酐異常和合并用藥（呋塞米、萬古霉素、頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉）OR值＞1，P＜0.05，結果具有統計學意義。見表1。

表1 蓮必治注射液發生腎功能異常變化影響因素的Logistic回歸分析

3 討論

3.1 蓮必治注射液致腎功能異常的影響因素 本研究納入使用蓮必治注射液的患者191例，其中48例用藥后出現腎功能異常變化，Logistic回歸分析結果顯示，應用蓮必治注射液前患者肌酐異常為獨立危險因素，提示應用蓮必治注射液前患者的肌酐異常可增加腎功能異常的風險。因此，建議在應用蓮必治注射液前應檢查患者的肌酐水平，對于用藥前肌酐升高的患者謹慎使用。Logistic回歸分析結果顯示萬古霉素、呋塞米、頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉會增加蓮必治注射液引起腎功能異常的風險。其中，萬古霉素為糖肽類抗菌藥物，主要用于革蘭氏陽性球菌感染，尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的一線治療，由于萬古霉素主要經腎臟清除，約80%-90%萬古霉素給藥后24小時可經尿排泄。萬古霉素具有一定的腎毒性，與蓮必治注射液同時應用可能會增加腎功能損傷的風險[4-6]。此外，蓮必治注射液與呋塞米合用可能會導致腎功能異常，可能與呋塞米不良反應有關，有學者報道呋塞米可能導致腎功能指標發生異常[7]。頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉說明書中記錄可導致暫時性血尿素氮和肌酐升高（發生率0.3%）[8]，且對于嚴重腎功能損害者應減少劑量，不能合并強利尿劑。此外，查閱文獻發現，蓮必治注射液合并頭孢噻肟鈉致急性腎功能損害的案例報道[9]。綜上所述，在臨床應用蓮必治注射液時與萬古霉素、呋塞米、頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉等可能造成腎損害藥物合用，可能會增加腎功能異常的風險。

本課題利用真實世界數據，探討了使用蓮必治注射液后出現腎功能異常的危險因素，在分析數據的過程發現，2019年蓮必治注射液用藥人群共743例，根據納排標準共納入191例，排除552例，分析其排除的原因是應用蓮必治注射液前后未及時監測腎功能，導致血肌酐和血尿素氮的數據缺失。本課題樣本量較少，建議在應用蓮必治注射液用藥過程中注意監測患者的腎功能。此外，蓮必治注射液說明書中規定：建議加入500ml葡萄糖或氯化鈉注射液中稀釋后予以滴注，滴注速度不宜過快。有文獻報道蓮必治注射液在腎臟分布濃度較高，在應用時，若溶媒量不足、配置濃度較高則更易引發腎損害，但本文Logistic回歸分析時，“溶媒量”并非獨立危險因素，差異無統計學意義（P＞0.05），可能與本課題中溶媒量為500ml的樣本量較小相關，在臨床應用中應關注蓮必治注射液的溶媒量和配置濃度。因此，對于溶媒量和配置濃度是否為影響因素需進一步探討。

3.2 中藥注射液安全性問題 中藥注射液是指在中醫藥理論指導下，采用現代科學技術與方法，將中藥飲片提取、純化后制成的供注入人體內的無菌制劑[10]。本課題中的蓮必治注射液被收錄在《中華人民共和國藥典》中藥成方制劑卷，是由穿心蓮內酯與亞硫酸氫鈉經加成反應制得的水溶性制劑，名稱為14-脫羥-13-脫氫穿心蓮內酯-12-硫酸鈉鹽，在水溶液中分解為穿心蓮內酯和亞硫酸氫鈉[11-13]。蓮必治注射液為國內為數不多的中藥單體注射液，從其制劑工藝來看為合成制劑，其藥理作用、毒副作用等方面相對傳統的中藥制劑可能發生了很大的變化。早在2005年國家藥監局對其安全問題給予關注，尤其對于蓮必治注射液具有引起急性腎功能損害的風險。經上市后評價，2022年1月11日國家藥監局發布了《關于注銷蓮必治注射液藥品注冊證書的公告》，蓮必治注射液退市，有學者推測其可能原因是療效不確切或者不良反應嚴重，并且有更好的藥品可以替代它[14]，對于其不良反應的特征、物質基礎、毒性反應靶器官等需要做進一步探索。

中藥注射劑不良反應的發生有些是因為藥物本身的治療問題，但有些是使用不當或臨床配伍的聯合給藥不當導致[15-17]。通過本課題的研究提示，在臨床中應用中藥注射劑時，應關注其聯合用藥的問題，須遵照說明書的相關規定及參考文獻的報道謹慎聯合用藥，減少中藥注射劑不良反應發生。