心肌酶水平變化對甲狀腺功能亢進性心臟病患者的診斷價值

李龐敏 劉立棟 王亞妮 毛培軍▲ 謝學健

1.空軍第九八六醫(yī)院內分泌科，陜西西安 710054；2.空軍第九八六醫(yī)院心血管內科，陜西西安 710054

甲狀腺功能亢進性心臟病（hyperthyroid heart disease，HHD）為甲狀腺功能亢進（hyperthyroidism，HT）常見的并發(fā)癥，是由于甲狀腺功能亢進分泌過量的甲狀腺激素，對心臟長期的不良影響而導致的心臟擴大、心力衰竭、心律失常、心絞痛等癥狀和體征[1]。HHD在甲狀腺功能亢進患者中的發(fā)病率為5%～26%[2-8]，目前認為HHD的發(fā)病機制主要為甲狀腺激素持續(xù)性高水平及其對血流動力學的改變等，共同導致了該并發(fā)癥的發(fā)生[9]。伴隨心功能的持續(xù)受損，病情惡化，HHD受累的患者病死風險增加20%[10]，僅次于甲狀腺功能亢進危象[11]。目前對HHD的發(fā)病機制尚不清晰。其診斷主要靠患者癥狀、體征以及心臟彩超檢查等，但以上檢查均在病程后期才有異常改變[12]。因此發(fā)現(xiàn)及診斷心功能的早期改變尤為重要。心肌損傷早期的血清標志物可在HHD的初期發(fā)生變化，對該病的早期診斷具有重要的臨床意義。本研究分析了合并HHD的HT患者心肌損傷早期的血清標志物水平，評估其在HHD早期診斷中的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2010年1月至2019年12月于空軍第九八六醫(yī)院明確診斷為HT患者226例，心功能正常的HT患者150例，其中女91例，男59例，年齡16～76歲，為HT組；HHD患者76例，其中女45例，男31例，年齡39～83歲，為HHD組。納入標準：符合HT診斷標準[13]：①甲狀腺功能亢進高代謝癥狀和體征；②甲狀腺體征：甲狀腺彌漫性腫大（B超檢查或查體）；③ TT4、FT4、TT3、FT3升高，血清 TSH降低[13]。患者無原發(fā)性或是繼發(fā)性的心臟功能不全。HHD診斷標準[14]：有高代謝癥狀及體征、相應實驗室檢查結果為依據(jù)，診斷HT。且至少伴有以下1項心臟功能異常：①心律失常；②心力衰竭；③心臟擴大；④HT合并心絞痛或者心肌梗死。此類心功能異常患者在HT治愈或緩解后，以上癥狀會明顯改善或消失。排除標準：除其他引起的心臟疾病的因素，合并有腫瘤、肝腎功能不全、糖尿病、惡性貧血以及其他自身免疫性疾病的患者。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05），具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 觀察指標及評價標準

收集患者性別、年齡、病程等基本信息，并采集甲狀腺功能、心肌酶譜、心電圖、心臟超聲等化驗及檢查結果。血清 TSH、TT4、FT4、TT3、FT3測定：采用雅培i2000全自動化學發(fā)光免疫分析儀及雅培原裝試劑盒；血清心肌酶譜測定采用西門子ADVIA2400全自動生化分析儀及配套試劑盒。所有患者均抽取空腹靜脈血，檢測血清心肌酶，包括AST、LDH、α-HBD、CK、CK-MB。AST＞40 U/L、LDH＞245 U/L、α-HBD＞182 U/L、CK＞190 U/L、CK-MB＞24 U/L即為心肌酶水平升高。

1.3 統(tǒng)計學方法

使用SPSS 23.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理，服從正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標準差（）表示，采用t檢驗，不服從正態(tài)分布的計量資料用M（P25，P75）表示，采用秩和檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。以α-HBD、CK-MB檢測結果繪制ROC曲線并作圖，計算曲線下面積，評估α-HBD、CK-MB診斷HHD的價值。

2 結果

2.1 兩組患者血清TSH及甲狀腺激素水平比較

HHD組患者血清FT3、FT4水平均高于HT組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）；兩組患者 TSH、TT3、TT4水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）。見表2。

表2 兩組患者血清TSH及甲狀腺激素水平比較[M（P25，P75）]

2.2 兩組患者血清心肌酶譜水平比較

HHD組患者的CK-MB、α-HBD水平明顯高于HT組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）；兩組患者CK、AST、LDH水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）。見表 3。

表3 兩組患者血清心肌酶譜水平比較（U/L，）

表3 兩組患者血清心肌酶譜水平比較（U/L，）

注 AST：天冬氨酸轉氨酸；LDH：乳酸脫氫酶；α-HBD：α-羥基丁酸脫氫酶；CK：肌酸激酶；CK-MB：激酶同工酶-MB

組別 n AST LDH α-HBD CK CK-MB HHD 組 76 24.24±6.91 173.64±23.61 169.11±47.14 110.17±26.52 34.26±14.38 HT 組 150 21.75±6.26 164.60±19.51 129.52±25.61 94.83±13.27 17.19±6.72 t值 -1.937 -1.774 16.029 0.217 15.587 P值 0.125 0.110 0.000 0.087 0.000

2.3 ROC曲線下面積

以α-HBD、CK-MB兩指標的檢測結果繪制ROC曲線，使約登指數(shù)最大，ROC曲線下面積分別為 0.921、0.926，敏感度分別為 77.8%、74.1%，特異度分別為96.3%、90.7%，見圖1～2。

圖1 α-HBD ROC曲線

圖2 CK-MB ROC曲線

3 討論

HT是一種消耗性疾病，是由甲狀腺腺體不適當?shù)爻掷m(xù)合成和分泌過量甲狀腺激素引發(fā)的內分泌疾病。患者病程越長，當病情未得到有效控制，加之超生理量的甲狀腺激素持續(xù)作用于心臟[15-16]，此時心臟受累及心功能不全發(fā)生風險顯著增加。HHD是HT嚴重并發(fā)癥之一[17]，其通常與HT患者的病程、年齡呈正相關[18-19]，病程長的HT患者，HHD的愈后不良。本研究結果提示HHD組平均年齡及平均病程均高于HT組。當機體功能隨年齡增加逐漸減退時，心肌細胞纖維化也在不斷進展，導致心肌細胞對甲狀腺激素耐受度降低，若此時體內持續(xù)高水平甲狀腺激素得不到有效控制，即可進一步加重心臟負荷及心肌的損害[20]。有研究表明[21]，當患者年齡大于60歲時，較低水平的血清TSH可能是誘發(fā)房顫的重要危險因素，這也是HHD老年患者多發(fā)的原因。此外本研究分析結果還提示HHD組血清 FT3、FT4均高于 HT組，表明 FT3、FT4的升高與HHD的發(fā)生發(fā)展關系更為密切。HT狀態(tài)時持續(xù)高水平的甲狀腺素可增加心肌收縮力、加快心律，此時心臟舒張期縮短，致冠脈供血減少。甲亢時心肌處于高代謝狀態(tài)，高水平的FT4增加交感神經(jīng)興奮、導致心肌細胞膜β受體數(shù)量增多，心肌細胞對兒茶酚胺的敏感性增加、心肌耗氧量加大致心肌細胞缺氧，導致心肌細胞受到損傷[22-23]。另有研究表明甲狀腺功能亢進時，甲狀腺激素分泌過量，可降低心肌ATP和磷酸肌酸含量，使cAMP活性增強，導致鉀離子向細胞內轉移，鈉離子向細胞外轉移，心肌細胞電生理發(fā)生改變，表現(xiàn)為動作電位過程縮短，興奮閾值水平減弱，電興奮性增加。而此時心肌細胞纖維化的不斷進展導致其對FT4的降解能力下降，超生理量的FT4直接作用于傳導系統(tǒng)，致使心肌淋巴細胞浸潤，甚至出現(xiàn)心肌的灶性壞死及纖維化，引發(fā)傳導阻滯的發(fā)生；同時甲狀腺激素亦可增加心肌細胞對鈣和葡萄糖的攝取，使心肌收縮力增強，增加了回心血量和心輸出血量，使心臟負荷加重，若病情持續(xù)加重惡化，最終導致充血性心力衰竭[24-25]。

有研究結果顯示，在HHD患者中心肌損害早于臨床癥狀出現(xiàn)，持續(xù)超生理水平的甲狀腺激素對心臟的毒性作使心臟長期處于超負荷狀態(tài)導致心臟結構改變，從而發(fā)生生理及病理變化，如心肌肥大、心室重塑等。而此時能敏感快速反應心肌代謝、代償功能變化的特異性標志物亦發(fā)生了改變，這些指標的改變可以幫助我們較早地對HHD患者的病情做出診斷及評估[26]。心肌損傷標志物血清心肌酶包括 AST、LDH、CK、CK-MB、α-HBD，在心肌細胞損傷時升高，其在心肌細胞損害早期就可產(chǎn)生變化，能較早反映心功能的變化。有研究[27-28]顯示，甲亢患者中血清 CK-MB 升高，甲亢性心臟病時，心肌細胞出現(xiàn)損害，血清中主要以CK-MB、α-HBD、LDH升高為主。本研究統(tǒng)計分析結果顯示HHD組患者血清CK-MB、α-HBD水平較HT組明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。這可能是持續(xù)高水平的甲狀腺素對心肌代謝造成的影響，亦與RAAS的過度激活及交感神經(jīng)系統(tǒng)極度興奮有關[8，29]。

CK-MB和α-HBD在體內其他組織含量極少，主要存在于心肌細胞中，因此對心肌損傷診斷敏感性及特異性很高，在心肌損害早期即可升高。心肌損傷4 h后CK-MB即可升高[30]。α-HBD在心肌出現(xiàn)損傷時可顯著增高，其在心肌細胞中的含量也最多[31]。HT患者合并心臟受累，病程早期診斷其心臟損害尚且可逆，經(jīng)有效治療后可恢復正常[32]。

本研究中以CK-MB和α-HBD結果繪制ROC曲線下面積結論證實其診斷HHD具有較高特異度及敏感度，因此對HT患者尤其病程較長的應動態(tài)觀察CK-MB、α-HBD水平變化，可較早的篩出心臟受損的患者，并給予及時評估及診治。