腸道菌群與神經退行性疾病相關性研究進展

王 晶 鄭加平

1.濰坊醫學院研究生院，山東濰坊 261000；2.山東省日照市人民醫院神經內科，山東日照 276800

在現代醫學研究領域，微生物學研究方興未艾。寄居在人體腸道中的微生物群落已成為研究焦點。目前已發現人體腸道細菌1000～1150種，約100萬億細菌，此外，腸道內還寄生有古細菌、真菌、酵母菌等，這些微生物數量比人體自身細胞數量還多2～3倍[1]。龐大的數量恰恰也體現了其結構的復雜性。有相關研究報道，腸道菌群參與了人體成長發育，并且對疾病發生發展也起著一定作用[2]?！澳X-腸軸”概念的提出，更是重新定義了大腦與腸道的關系[3]，兩者可相互影響。但是，其具體機制尚未全部探明。作為一種新治療靶點，重塑腸道菌群穩態的療效正逐步在臨床上得到驗證。當前研究中，針對老年患者主要是通過口服益生菌或及其代謝產物來糾正菌群紊亂，可起到積極作用。一些益生菌也被證實其主要通過“腦-腸軸”影響中樞神經系統和行為[4]。本文總結腸道菌群與阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）、帕金森病（Parkinson’s disease，PD）和肌萎縮側索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）等神經退行性疾病相互作用的相關文獻，探討“腦-腸軸”在其中的具體作用。

1 腸道微生物

腸道是人體內首要的微生物聚集區域。據相關研究報道[5]，健康成人腸道內細菌總重量可達1～1.5 kg，部分腸道微生物可隨糞便排出體外。人體內可定植菌都是經過宿主和微生物的雙向選擇，優勝劣汰，需要達成雙贏才能長期定植[6]。菌群定植是在宿主出生后接觸到有菌環境后瞬時獲得的。據報道[7]，嬰兒出生時腸道是無菌的，出生后第一天即檢測出細菌，接下來的幾年中，細菌種類及功能的多樣性迅速增加，到了兒童早期則會減慢，并一直持續至成年，老年時期機體各項生理功能衰退，有益菌相應減少，致病菌增多。可見，腸道菌群的構成是動態變化的，或許在不同階段，腸道菌群對人體產生的作用也是不同的。

2 腸道菌群與大腦之間的相互影響

“腦-腸軸”即腸道微生物、腸道環境和大腦之間相互影響的途徑，但目前對其具體機制了解有限。越來越多的證據指出，其相互之間主要途徑包括神經系統、免疫系統和神經內分泌途徑。①神經途徑主要指迷走神經（VN）積極收集傳遞來自大腦和腸道兩方面的信息。微生物產生的生理信號經其傳入纖維傳遞到大腦[8]。反過來，傳出纖維通過釋放神經遞質來調節胃腸環境，從而影響腸道菌群構成[9]。迷走神經作為腦腸相互作用的重要通路，可作為臨床治療新靶點。已有研究證實對迷走神經的低頻刺激（5～10 Hz）可同時產生抗癇作用及IBD等炎性消化道疾病的治療作用[10]。②免疫途徑是指腸道菌群可影響腸道屏障，造成腸道通透性增加，炎性細胞因子漏出，引發免疫反應[11]。有研究發現，腸道微生物群已成為中樞神經系統特異性自身免疫病的潛在觸發點，部分腸道菌群可能會因位于腸道淋巴組織內休眠的腦特異性T細胞的激活而引發腦免疫反應，形成腦特異性自身抗體，導致脫髓鞘改變[12]。神經系統也能通過炎性細胞因子作用于腸免疫系統，打破其平衡[13]。③下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）是神經內分泌途徑重要部分。有文獻報道，兒童早期的腸道問題與多動癥、自閉癥及強迫行為等有一定關聯，涉及異常的HPA反應和改變的微生物及代謝特征[14]。在某一臨床研究中，將包含乳酸菌的益生菌合劑給予大鼠2周，與對照組大鼠比較分析，實驗組表現出明顯的抗焦慮活性。進一步實驗，讓健康志愿者堅持服用益生菌合劑30 d后，顯示口服益生菌改善了健康志愿者焦慮、抑郁及壓力感等不良心理情緒[15]。上述研究成果進一步表明腸道微生物可影響HPA軸對應激反應的調控[16]。

“腦-腸軸”概念的提出表明腸道微生物與大腦之間存在間接或直接的關系，為益生菌在治療神經退行性疾病方面提供了理論支持。

3 腸道菌群與神經退行性疾病

神經退行性疾病是以神經元進行性喪失正常功能為特征的一類疾病，包括AD、PD、ALS和多發性硬化（multiple sclerosis，MS）等。然而神經炎癥和較高的腸道通透性是其共同特征[17]，或許腸道微生物參與了此類疾病的發生發展。

3.1 AD

AD是一種以漸進性記憶障礙、認知下降、人格改變等神經精神癥狀為主要表現的臨床疾病。患者日常生活能力嚴重受損，給其家庭及社會帶來沉重負擔。目前AD發病原因尚未闡明，有研究發現兩種蛋白（β淀粉樣蛋白和tau蛋白）可損傷正常神經細胞，尤其影響海馬功能[18]。一項流行病學調查結果顯示，在遺傳背景相似的人群中，生活環境好的人要比生活環境差的人患AD風險更高，因衛生條件差導致居住在此的人接觸到的菌群種類更多，人類長期接觸無害的微生物可維持免疫系統的正常，從而維持腸道菌群穩態[19]。進一步比較AD患者與健康人群糞便中的腸道微生物群落，發現AD患者腸道微生物多樣性降低，能產生淀粉樣蛋白和內毒素的大腸桿菌屬和志賀菌屬豐度增加，而具有抗炎作用的直腸桿菌屬和脆弱擬桿菌豐度降低。菌群失調使得AD患者炎癥因子水平升高，與AD相關的多種代謝產物增加[20]。故可有據將補充益生菌作為一種治療手段，國內外部分研究結果也證實了此新型治療可對腦功能產生積極影響[21-22]。

3.2 PD

PD以靜止性震顫、運動遲緩、肌肉僵硬和步態異常的運動癥狀為主，伴隨非運動癥狀，主要病理變化是黑質多巴胺減少及α-突觸核蛋白組成的路易小體。有研究發現，PD可能起始于腸道[23]。迷走神經全切術后患者患PD的風險比健康人群降低近一半，而迷走神經是“腦-腸軸”的關鍵通路[23-24]，故而可推測迷走神經缺失降低了腸道對腦功能的影響。此外，PD患者大部分會伴發胃腸疾病，尤其是便秘[25]。提示腸道菌群對PD有一定影響。炎癥可觸發腸道菌群失調，引發腸屏障功能改變，PD患者中大腸桿菌等有害菌屬進入腸黏膜的機會明顯高于健康人群；而且，腸屏障受損導致的“腸漏”會進一步加劇體內炎癥，形成惡性循環[23-25]。畢早安[26]對PD患者糞便菌群進行分析，發現其腸道微生物群落組成中缺乏介導抗炎代謝活動的菌種，而刺激炎癥并誘發宿主組織損傷的菌種豐度增加，此類菌群的代謝物經迷走神經傳入大腦，加重神經炎癥。菌群失調對PD確有一定的影響，但兩者是否存在因果關系尚不能定論，需要今后更加嚴謹的臨床研究證明。

3.3 ALS

ALS是一種主要影響腦和脊髓的神經退行性疾病。有研究發現，腸道菌群代謝的神經毒素會引發ALS[27]。此外，與健康人群相比，ALS具有獨特的菌群分布，尤其是產丁酸有益菌種數量減少[28]。針對這一發現，有學者在ALS小鼠模型的飲用水中添加2%丁酸酯，結果顯示其可提高患病小鼠的腸道完整性和存活率[29]。提示腸道微生物及其代謝產物可影響ALS的進展，益生菌治療產生的積極效果也給予臨床新的希望。但是，關于此類疾病與腸道菌群的研究較少，糾正菌群紊亂的治療方案仍然處于探索階段。

3.4 MS

MS是一類以免疫介導的神經軸突脫髓鞘為主的神經退行性疾病。研究者發現在炎癥性脫髓鞘動物模型與MS患者體內，其腸道微生物群落構成失調，主要是具有抗炎屬性的菌屬減少而促炎菌種增多[30]。一項臨床研究中[31]，對71名未治療的MS患者與健康對照者進行比較，發現MS患者菌群中特定菌種豐度升高，進一步將這些細菌移植到無菌小鼠模型中，結果試驗小鼠出現MS相關癥狀并加重，在給予小鼠抗生素治療后，可延緩病情進展。提示MS與腸道菌群存在一定相關性，可影響疾病的轉歸[32]。在小鼠模型中移植有益菌種，如雙歧桿菌和乳桿菌，會減輕小鼠臨床癥狀[33]。其他研究也證實了益生菌治療和糞便菌群移植可達到類似效果[34-35]。

4 總結與展望

大量基礎與臨床研究證實腸道微生物與神經退行性疾病存在一定相關性，并簡要概述了其可能的發病機制，即“腦-腸軸”。但今后仍需以更嚴謹和批判的方法來推斷兩者的因果關系，避免夸大腸道微生物在人類疾病中的作用。當前臨床上主要采取接受度較高且副作用較小的益生菌治療方法，有一定的積極療效。遺憾的是人類腸道有其局限性，其中個體的差異性、腸道菌群的復雜性與多樣性均為進一步深入研究帶來了巨大挑戰。因此，今后需要大量結合代謝組學、蛋白質組學、微生物組學等手段的研究進行數據分析，逐步明確與疾病相關的特定微生物譜系，查明不同疾病的特定菌種，形成完整的理論學說，為神經退行性疾病的防治提供新的治療方法。