重組人白介素-11致心房顫動1例

范寶霞 高婭男 侯 遠 李 娜 楊 平

濟南市第四人民醫院藥學部，山東濟南 250031

重組人白介素-11（rhIL-11）是通過基因重組技術生產的一種促血小板生成藥物，可直接刺激造血干細胞和巨核祖細胞的增殖，誘導巨核細胞成熟，促進血小板生成[1]。rhIL-11治療腫瘤化療所致血小板減少癥，可以減輕血小板減少的程度，加快血小板恢復時間，降低患者對血小板輸注的需求[2]。本研究報道一例在使用rhIL-11過程中出現心房顫動（簡稱房顫）的病例，并分析其發生的危險因素及監護要點，為臨床用藥安全提供參考。

1 病例資料

1.1 一般資料

患者，男，67歲。因“乏力、咳嗽、咳痰、憋喘8天”于2021年5月13日入院。患者8 d前無明顯誘因出現乏力、咳嗽、咳痰、憋喘，呈陣發性咳嗽，咳白色黏痰，不易咳出，無痰中帶血，無胸悶、胸痛；伴燒心、反酸，無惡心、嘔吐，伴頭暈，無頭痛，病情持續無緩解。血常規：白細胞0.84×109/L、紅細胞2.00×109/L、血紅蛋白74.00 g/L、血小板18.00×109/L、中性粒細胞絕對值0.19×109/L、淋巴細胞絕對值0.59×109/L、單核細胞絕對值0.06×109/L；C反應蛋白58.49 mg/L；血沉132 mm/h。胸部CT：①符合支氣管并雙肺炎癥、肺氣腫CT表現；②雙肺結節灶。為進一步治療，門診以“全血細胞減少”收入我院血液科。患者既往體健，否認高血壓、糖尿病、冠心病、腦梗死、類風濕關節炎等病史，否認藥物及食物過敏史。

查體：體溫36.3 ℃，脈搏82 次/min，呼吸20 次/ min，血壓114/75 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa)。患者貧血貌，口腔黏膜見散在紫癜。雙肺呼吸音粗，可聞及散在干性啰音。心前區無異常隆起，心界無明顯擴大，未捫及震顫，心率82 次/min，心律齊，心音低鈍，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音，無心包摩擦音。

1.2 治療

患者入院后行骨髓穿刺并完善相關細胞學、免疫學檢驗、基因檢測后，診斷為急性髓系白血病。5月15日心電圖：竇性心律，左前分支阻滯，右心肌肥厚。生化檢驗示肝腎功能正常。給予：氨甲環酸注射液1 g靜脈滴注，qd；注射用法莫替丁20 mg靜脈滴注，qd；復方氨基酸18AA-Ⅶ注射液200 ml靜脈滴注，qd；注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉4.5 g靜脈滴注，q12h。患者咳嗽、咳痰較前好轉，憋喘減輕，仍感乏力。5月17日輸注去白細胞單采血小板1治療量。5月18日輸注去白細胞懸浮紅細胞2 U。5月19日實驗室檢查結果示：N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）274.00 pg/ml；降鈣素原0.22 ng/ml；白細胞 1.56×109/L、紅細胞 2.28×1012/L、血紅蛋白81.00 g/L、血小板31×109/L。給予重組人粒細胞刺激因子300 μg皮下注射。患者5月20日血小板計數低至17×109/L，于5月21日開始給予注射用rhIL-11（齊魯制藥有限公司，生產批號：202010030LAE）1.5 mg皮下注射，qd。

1.3 不良反應發生過程與處理措施

患者于5月22日上午9∶30皮下注射第2天rhIL-11，10：25患者訴心悸、胸悶，心電監護示：快速心室率房顫，心率160～180 次/min，血壓93/63 mmHg，血氧飽和度97%。予以鹽酸胺碘酮注射液0.15 g轉復心律，重酒石酸去甲腎上腺素注射液2 mg升高血壓。治療10 min后，患者血壓回升；1 h后轉為竇性心律。臨床藥師查閱患者所有使用藥品說明書，發現僅有rhIL-11有房顫相關不良反應記載，建議停用該藥。醫師同意該觀點，之后給予患者輸注去白細胞單采血小板治療。患者23日18：30、24日19：00均有房顫發作，給予胺碘酮注射液治療后好轉。5月24日NT-proBNP檢測值為3269.00 pg/ml，較前顯著升高。復查CT：①雙肺多發結節灶，考慮轉移瘤可能性大；②雙肺間質性肺水腫；③肺氣腫；④雙側胸腔積液。為預防房顫再次發作，于25日開始給予患者鹽酸胺碘酮片口服治療。5月26日NT-proBNP檢測值為967.00 pg/ml，明顯下降。患者房顫未再發作，咳嗽減輕，無胸悶、憋喘，無心慌、胸痛，一般情況略有改善，家屬放棄進一步治療，于5月28日出院。

2 討論

急性白血病是一種異質性的血液系統惡性腫瘤，其特點是骨髓、外周及其他受累組織未成熟細胞異常克隆性增殖。臨床表現為不同程度的貧血、出血、感染、肝脾腫大、淋巴結腫大和骨痛等。本例患者以“全血細胞減少”入院，完善相關檢驗、檢查后診斷為急性髓系白血病。患者5月20日血小板計數低至17×109/L。一般而言，外周血中血小板計數低于50×109/L，即存在皮膚黏膜出血傾向的危險性；低于20×109/L時，有皮膚黏膜自發性出血的高度危險性；低于10×109/L時，則有皮膚黏膜出血的極高度危險性[3]。患者病情危重，給予皮下注射rhIL-11治療。用藥2 d后，患者出現心悸、胸悶、血壓下降及快速心室率房顫，且NT-proBNP水平較前顯著升高。停藥并給予胺碘酮、去甲腎上腺素治療后患者癥狀改善，NT-proBNP水平回落。之后繼續給予胺碘酮口服治療，患者房顫未再發作。根據藥品不良反應關聯性評價，考慮患者房顫的發生很可能跟rhIL-11有關[4]。

rhIL-11常見不良反應有惡心、便秘、乏力、疼痛、寒戰、肌痛、骨痛、神經緊張及脫發等。其心血管系統不良反應可表現為心動過速、血管擴張、心悸、暈厥、房顫及房撲[5]。一項關于rhIL-11治療急性淋巴細胞白血病患者化療所致血小板減少癥的有效性和安全性的meta分析顯示，rhIL-11可以顯著減少血小板的輸注量，降低出血風險[6]。只有少數患者出現副作用，并且大多數是輕度到中度，在治療結束后1～2周可以緩解[7-8]。但也有研究表明，rhIL-11可以引起房性心律失常，且發生率隨著年齡的增加而增高，從40歲以后開始出現，65歲后急劇增高[9]。本例患者67歲，入院時心電圖提示左前分支阻滯，右心肌肥厚，且存在中度貧血，均是導致其房顫發生的危險因素。

B型利鈉肽（BNP）和NT-proBNP是目前最有價值的心力衰竭診斷生物標志物，可用于多種類型心力衰竭（包括無癥狀性心力衰竭、慢性失代償性心力衰竭和急性失代償性心力衰竭）的診斷，對于不同人群發生房顫也有一定的預測價值[10]。心肌細胞受到壓力或牽拉刺激后，首先產生含134個氨基酸的B型利鈉肽原前體（pre-proBNP），隨后經蛋白酶分解切去N端26個氨基酸的信號肽變成含108個氨基酸的B型利鈉肽原（pro-BNP）。后者在內切酶的作用下裂解為N端含有76個氨基酸的NT-proBNP和一個環狀結構含有32個氨基酸的BNP。正常人體中NT-proBNP和BNP主要分布于腦、心臟、肺等部位，以心臟的含量最高。一項關于rhIL-11與化療所致血小板減少癥患者BNP升高相關性的研究共納入了24例急性白血病患者（15例為急性髓系白血病、9例為急性淋巴細胞白血病）。患者既往均無心臟疾病史。當患者血小板計數低于50×109/L時，給予皮下注射rhIL-11治療。同時，在給藥前、藥物治療期間、停藥后多次測量患者血清BNP濃度。結果顯示，藥物治療期間患者血清BNP平均值（215.00 pg/ml）顯著高于治療前（21.85 pg/ml），并于停藥后降至 69.78 pg/ml。19例患者的BNP水平超過預測心力衰竭的臨界值（100 pg/ml）。9例患者出現水腫和體重增加。其中，4例患者出現急性左心衰，2例患者出現陣發性房顫。這些癥狀是可逆的，經藥物治療后會有所改善。該研究證明，rhIL-11可以導致BNP升高，且升高水平與血壓、水腫、體重增加、陣發性房顫等相關[11]。也有文獻報道，rhIL-11可誘導年齡依賴性心房重構，表現為心房舒張和心房順應性降低，并進一步引發房顫，其發生機制可能與水鈉潴留相關[12]。本例患者使用rhIL-11治療2 d后開始出現房顫，NT-proBNP水平顯著升高。經停藥并對癥處理后，癥狀減輕，指標回落。與文獻研究描述一致。

rhIL-11廣泛用于治療化療所致血小板減少癥，以降低出血風險，但其不良反應也不容忽視。rhIL-11可直接或間接誘發心臟毒性。BNP與NT-proBNP可作為心臟毒性的標志物。建議在給予rhIL-11治療時，常規檢測，并且每天測量血壓和體重。使用期間還應注意毛細血管滲漏綜合征的監測，如水腫、胸腹腔積液等[13-14]。腎臟是rhIL-11主要的清除途徑，肌酐清除率＜30 ml/min的患者需減量至25 μg/kg。蒽環類藥物具有心臟毒性，早期可表現為左心室功能障礙，最終可導致心力衰竭。因此，蒽環類藥物引起的骨髓抑制，不建議使用rhIL-11[15]。對于存在基礎心臟疾病、肺部感染、腎功能不全以及老年患者，使用期間需密切監護，及時對癥治療，確保用藥安全。