中晚期結直腸癌腹腔灌注雷替曲塞化療近期安全性和療效評估

張 鑫 王 莉 李 瑞 嚴 媛

1.江蘇省連云港市第二人民醫院胃腸外科，江蘇連云港 222023；2.江蘇省連云港市第二人民醫院藥學部，江蘇連云港 222023

在我國結直腸癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一[1]，近年來青壯年患者人數上升，可能與國內飲食結構的改變以及環境污染有關。患者發病早期無特異性癥狀，首次就診可能已經進展至中晚期，且治療后易轉移、復發，一般預后差[2-3]。早期結直腸癌主要治療手段是手術切除，但是該方法不適用于中晚期患者。有研究證明腹腔灌注可以顯著延長生存期[4]，降低結直腸癌復發及轉移風險。雷替曲塞通過抑制胸苷酸合成酶，從而抑制細胞DNA的合成[5]。目前有研究顯示，與一線化療方案中的氟尿嘧啶相比，雷替曲塞對結直腸癌效果相當，其安全性高，耐受性更好。本研究選取連云港市第二人民醫院（我院）2018年8月至2021年1月收治的98例中晚期結直腸癌患者，探討術中腹腔灌注雷替曲塞局部化療近期安全性和療效。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018年8月至2021年1月就診于我院胃腸外科的中晚期結直腸癌患者98例的臨床資料，患者病程3～6個月，預計生存時間1年以上。根據治療方法不同，將其分為觀察組（n=50）和對照組（n=48）。觀察組術中使用雷替曲塞進行腹腔灌注化療，對照組給予等量生理鹽水灌注，其余過程與觀察組相同。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準[6]

納入標準：年齡40～80歲；ECOG評分≤1分；組織病理學確診為結直腸癌；術前經影像學評估，可手術切除；治療前1周內血常規、肝腎功能指標檢查無異常。排除標準：合并嚴重并發癥不能耐受術中化療者；患有其他惡性腫瘤；治療前1周血常規、肝腎功能異常者；既往有神經或精神障礙史；任何被判斷為不適于參加研究的其他疾病。

1.3 方法

所有患者均行根治性手術治療，手術由同一科室專業組完成。患者經病灶根治性切除，消化道重建，創面止血和生理鹽水沖洗。觀察組關腹前將雷替曲塞（南京正大天晴藥業，國藥準字H20090325，規格：2 mg/支）4 mg溶于500 ml生理鹽水中，倒入腹腔重點清洗腫瘤部位，關腹置腹腔引流管并夾閉4 h后開放。對照組直接將500 ml生理鹽水倒入腹腔，其余操作與觀察組相同。

1.4 觀察指標

①比較兩組中晚期結直腸癌患者術后并發癥發生率，如惡心嘔吐、腹痛、腹瀉、腹脹、發熱和感染。②比較兩組患者術前和術后第3天血常規、肝腎功能、腫瘤標志物指標。血常規包括白細胞（WBC）、中性粒細胞（NE）、紅細胞（RBC）和血小板（PLT）；肝功能指標觀察谷丙轉氨酶（ALT）和谷草轉氨酶（AST）；腎功能指標觀察尿素氮（BUN）和肌酐（Cr）；腫瘤標志物觀察癌胚抗原（CEA）和 CA199。

1.5 統計學分析

采用SPSS 20.0統計學軟件對數據進行分析。計量資料以均數±標準差（）表示，采用t檢驗，計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，P＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較

觀察組50例，男30例，女20例，年齡40～80歲，平均（67.3±11.7）歲，結腸癌26例，直腸癌24例。對照組48例，男29例，女19例，年齡41～79歲，平均（67.3±11.7）歲，結腸癌27例，直腸癌21例。兩組患者性別、腫瘤部位、臨床分期、分化程度比較，差異均無統計學意義（P＞ 0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較[n（%）]

2.2 兩組患者術后并發癥發生率比較

兩組患者術后均未發生死亡、吻合口瘺和腹腔出血等情況。兩組患者并發癥總發生率比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）。見表 2。

表2 兩組患者術后并發癥發生率比較[n（%）]

2.3 兩組患者手術前后血常規、肝腎功能、腫瘤標志物比較

術后兩組患者的WBC和NE數值均有不同程度升高，考慮為手術應激反應。PLT數值較術前均有所下降。兩組術前和術后的血常規、肝腎功能、腫瘤標志物指標比較，差異均無統計學意義（P＞ 0.05）。見表3。

表3 兩組患者手術前后血常規、肝腎功能、腫瘤標志物比較（）

表3 兩組患者手術前后血常規、肝腎功能、腫瘤標志物比較（）

注 WBC：白細胞；NE：中性粒細胞；RBC：紅細胞；PLT：血小板；ALT：谷丙轉氨酶；AST：谷草轉氨酶；BUN：尿素氮；Cr：肌酐；CEA：癌胚抗原

術后第3天對照組（n=48） 觀察組（n=50） t值 P值 對照組（n=48） 觀察組（n=50） t值 P值血常規WBC（×109/L） 6.32±2.05 6.47±1.62 0.182 0.856 8.83±4.31 8.65±2.58 0.060 0.767 NE（×109/L） 4.35±1.82 4.07±1.43 0.971 0.334 7.02±2.84 6.77±2.32 0.532 0.596 RBC（×1012/L） 4.25±0.62 4.29±0.53 0.332 0.741 3.82±0.64 3.77±0.51 1.999 0.433 PLT（×109/L） 255.43±110.01 240.67±80.32 0.759 0.450 214.37±88.52 192.27±80.61 0.978 0.200肝功能ALT（U/L） 16.64±5.71 15.33±4.26 0.619 0.537 24.51±7.34 21.76±6.02 0.715 0.268 AST（U/L） 21.53±7.35 19.43±6.48 0.931 0.354 24.16±6.83 19.64±7.42 0.139 0.187腎功能BUN（mmol/L） 5.16±1.12 5.46±1.58 0.829 0.409 6.67±1.81 6.64±2.17 0.269 0.946 Cr（μmol/L） 67.57±21.74 64.52±14.28 0.787 0.433 66.94±21.97 63.57±16.83 0.100 0.393腫瘤標志物CEA（ng/ml） 6.74±2.41 5.12±1.54 0.286 0.321 4.86±1.75 3.93±1.38 0.521 0.603 CA199（U/ml） 19.97±5.84 22.73±6.62 0.706 0.662 11.17±5.58 12.46±4.44 0.444 0.658指標術前

3 討論

近年來，結直腸癌患者數量日益增多[7-8]。大多早期無特異癥狀，但病情進展迅速，一半以上患者在初次就診時已達到中晚期[6]。手術切除是治療早期結直腸癌的首選方法，但術后出現肝臟轉移和腹膜種植轉移的概率分別為50%、10%左右[9]。有效清除術后殘存的微小病灶和游離癌細胞，對于降低復發率，提高患者生存質量具有重要意義[10]。因此，通常會進行化療來提高手術治療效果，但常規靜脈化療無法在腹腔中達到有效濃度，治療效果一般[11]。美國Speryer根據腹腔內化療藥物藥代動力學參數的研究，提出效果明顯優于全身化療[12]。術中腹腔化療可以有效提高腹腔藥物濃度，針對性地消除殘存腫瘤細胞，有效防止復發和轉移[13]，但國內同類的研究仍較少。

本研究主要評價中晚期結直腸癌根治術中腹腔灌注雷替曲塞的近期安全性和療效。結果顯示，兩組患者術后均未發生死亡、吻合口瘺和腹腔出血等情況，并發癥總發生率差異無統計學意義（P＞ 0.05）。說明雷替曲塞在結直腸癌腹腔灌注治療中具有較高的安全性，與其他研究結果一致[10-11]。

兩組患者分別在術前和術后第3天檢測血常規、肝腎功能、腫瘤標志物指標。術后WBC和NE較術前均有所升高，考慮為手術應激反應。術后兩組間肝腎功能指標差異均無統計學意義（P＞ 0.05），提示雷替曲塞灌注對肝腎功能影響較小，安全性好，與呂楊波等[13-14]的研究結果一致。腫瘤標物CEA和CA199術后均有下降，但差異無統計學意義（P＞ 0.05）。由于只考察術后第3天的腫瘤指標變化，短期療效無明顯優勢。其長期療效中復發轉移發生率有待延長隨訪時間后進行比較觀察。傳統腹腔灌注化療以氟尿嘧啶和鉑類藥物為主[15]，短期可以緩解癥狀，但其副作用嚴重，患者耐受性差，未能有效提高患者生存率和生活質量[11]。雷替曲塞是喹唑啉葉酸類似物，特異性抑制胸苷酸合酶，影響腫瘤細胞DNA合成，致使腫瘤細胞凋亡[16-17]，能夠發揮長效細胞毒性作用，延長藥效時間，且不增加并發癥發生率。

但是本研究也存在局限性，樣本量較小，研究的統計效力有限，應當擴大樣本，降低人群差異造成的偏倚；本研究只關注了短期安全性，后續應當制訂長期的隨訪計劃，對其安全性和有效性作進一步評估；應當進一步關注腹腔灌注相較于靜脈化療、雷替曲塞在藥代動力學上的差異，更好地為提高療效和改進給藥方法提供參考。

綜上所述，在中晚期結直腸癌的治療過程中，術中使用雷替曲塞腹腔灌注化療，療效和安全性好，毒副作用少，可以有效發揮抗腫瘤作用。