從“陽化氣,陰成形”角度闡釋腸促胰素在糖脂代謝中的作用

龐 湃 馬運濤 王 斌

(天津中醫藥大學第一附屬醫院/國家中醫針灸臨床醫學研究中心,天津,300381)

糖脂代謝是人體生命活動中重要的產能物質代謝,包括合成代謝和分解代謝2個過程,其中合成代謝消耗能量轉為有形物質,而分解代謝消耗有形物質產生能量,二者維持平衡以確保機體的正常功能。陰陽學說作為中醫理論體系的重要組成部分,常用來分析解讀人體的生長和代謝過程。《素問·陰陽應象大論篇》中“陽化氣”“陰成形”理論就是對機體生命規律及物質與能量關系的生動描述,“陽化氣”是指從有形變為無形,從靜止變運動的過程,“陰成形”則指由無形變為有形,從運動變靜止的過程。可見,糖類、脂質的分解利用、合成儲存與陰陽學說中“陽化氣”“陰成形”的過程高度契合[1]。

抑胃肽(Gastric Iinhibitory Peptide,GIP)和胰高血糖素樣肽1(Glucagon-like Peptide,GLP-1)是最主要的2種腸促胰素[2],分別由十二指腸及空腸近端黏膜K細胞、回腸及結腸L細胞產生,作用于胰腺、腦、肝臟等組織,共同協調糖脂代謝。通過對腸促胰素的進一步研究中發現GIP可刺激白色脂肪組織(White Adipose Tissue,WAT),促進脂質儲存,合成能量,具有類似于“陰成形”的作用,GLP-1則刺激棕色脂肪組織(Brown Adipose Tissue,BAT),促進脂質分解,增加產熱,具有類似于“陽化氣”的作用[3],且二者間的動態變化與糖脂代謝的生理、病理過程存在一定內在聯系,故本文試從中醫陰陽理論淺析現代研究中的GIP與GLP-1在糖脂代謝中的作用關系。

1 糖脂代謝與陰陽理論

《素問·陰陽應象大論》云:“陰陽者,天地之道也,萬物之綱紀,變化之父母,生殺之本始,神明之府也。”中醫學借助陰陽的運動變化描述人體的生理、病理過程。《黃帝內經素問譯釋》云:“陽的運動,可以化生清氣和能;陰的凝聚,可以構成有形的物質。”[4]陰成形是生命的物質基礎,陽化氣是生命的動力源泉,有形的精血津液屬陰,無形的氣衛火屬陽,精血津液轉化為氣,賴于陽之氣化,而由氣轉化為精血津液則不能脫離陰成形的作用。糖類、脂肪猶如精血津液,是水谷化生的精微物質,在陽氣的推動下,得以正常輸布,貫注血脈,溫煦肌膚,濡養臟腑百骸,生成人體的臟腑形質。

從現代醫學的角度來看,糖類、脂肪是生命所需能量的主要供能物質,其合成和分解的相互協調使體內的糖脂代謝趨于穩定。合成代謝是利用能量的過程,將化學能轉移到糖類、脂肪等化合物中,使產熱減少、物質儲存增多、血液津液骨肉等有形成分得到補充,機體表現出趨靜、抑制、降低、減慢、寒冷等特點,類似“陰成形”的過程。而分解代謝是消耗能量的過程,分解消耗糖類、脂肪,使產熱增加、物質儲存減少、能量釋放,機體表現出活動、興奮、升高、加快、亢進、發熱等特點,類似“陽化氣”的過程。由此可見,糖類、脂質的合成儲存、分解利用與人體的“陰成形”“陽化氣”的概念高度契合,凡合成代謝相對高于分解代謝者屬陰,分解代謝相對高于合成代謝者屬陽[5]。

2 GIP、GLP-1的作用機制

1964年Elrick等[6]研究發現口服葡萄糖較靜脈輸注葡萄糖血漿胰島素水平顯著升高,從而發現GIP和GLP-12種腸促胰素。二者皆由腸道內分泌細胞產生,依賴腸道葡萄糖濃度成比例釋放,作用于胰腺、腦、肝臟等組織,合成與分解飲食中的糖類與脂質,為機體提供能量并存儲能量。

GIP是由42個氨基酸組成的多肽,由十二指腸及空腸近端黏膜K細胞產生,其受體分布在胰腺、脂肪和腦等多種組織[7]。GIP除促進胰島素分泌之外,對胰島α細胞具有雙重作用:在正常和低血糖狀態下促胰高血糖素分泌,在高血糖狀態下抑制胰高血糖素分泌[8]。GIP受體在WAT中表達[9],GIP可刺激WAT擴張,促進脂肪細胞肥大和脂肪細胞增殖,從而降低游離脂肪酸,增加葡萄糖攝取和脂質的存儲,提高脂質緩沖能力,在保持功能的同時容納剩余能量的積累,減少異位脂肪堆積,改善肝臟、胰腺、骨骼肌等部位的胰島素抵抗。GIP受體亦在中樞神經系統弓狀核、室旁核和背內側核、下丘腦等部位表達,通過調控與食欲控制相關的神經肽受體產生飽腹感,減少熱量的攝入[10]。

GLP-1是由30個氨基酸組成的多肽,由回腸及結腸L細胞產生,其受體分布在胰腺、腦、腎臟、肝臟及脂肪等多種組織[7]。GLP-1除促進胰島素分泌之外,在高血糖狀態下可產生鋅和γ-氨基丁酸等物質用于胰島α細胞,抑制胰高血糖素的產生[11]。中樞輸注GLP-1受體激動劑,可增加小鼠支配棕色脂肪組織(Brown Adipose Tissue,BAT)纖維的交感神經,從而激活產熱,誘導血漿中三酰甘油和葡萄糖的清除,減少WAT的儲存[12]。提示中樞GLP-1受體可能通過交感神經激活使脂肪組織處于分解代謝狀態。GLP-1受體亦表達在腦干孤束核神經元中,降低肥胖小鼠的食物攝入量、代謝率和葡萄糖生成,延緩胃排空時間[13]。見圖1。

圖1 GIP與GLP-1的作用機制

3 GIP、GLP-1的陰陽相關性

陰陽是中國古代哲學的一對范疇,是對自然界相互關聯的某些事物或現象對立雙方屬性的概括,所謂“陰陽者,一分為二也”(《類經·陰陽類》)。GIP與GLP-1同為胰高血糖素超家族的成員,皆由腸道內分泌細胞產生,由二肽基肽酶-4(Dipeptidyl Peptidase-4,DPP-4)降解,在進食后依賴腸道葡萄糖濃度釋放,作用于胰島B細胞,共同促進胰島細胞增殖和胰島素的分泌。同時GIP、GLP-1受體均在中樞神經系統中表達,參與食欲、飽腹感、食物攝入和能量消耗等過程,具有協同作用。然而二者的關系不是靜止的,而是在對立制約、互根互用、消長平衡的運動變化中,達到陰平陽秘的穩定協調狀態。

3.1 陰陽對立制約 陰陽對立制約是指屬性相反的陰陽雙方在一個統一體中的相互斗爭、相互制約和相互排斥,所謂“陰則能制陽矣,靜則能制動矣”(《管子·心術上》)。“陽化氣”“陰成形”從中醫角度展現了糖脂代謝中能量與物質的變化過程,與現代醫學中通過分解和合成糖類、脂肪為機體供能、儲能的過程高度契合。GIP可增強食物中葡萄糖攝取和三酰甘油的清除,增加WAT的緩沖作用,促進脂肪的合成與儲存[9],具有類似于“陰成形”的作用。GLP-1經激活支配BAT纖維的交感神經,可增加脂肪的氧化分解,誘導血漿中三酰甘油和葡萄糖的清除,降低脂肪細胞的外周脂質儲存,從而激活產熱,為機體供能[12],具有類似于“陽化氣”的作用。

3.2 陰陽互根互用 陰陽互根互用是指相互對立的陰陽2個方面,具有相互依存,互為根本,相互資生、促進和助長的關系,正如《醫貫·陰陽論》所云:“陰陽又各互為其根,陽根于陰,陰根于陽;無陽則陰無以生,無陰則陽無以化。”空腹時,二者處于基礎分泌狀態,血漿濃度較低。進食后,二者受食物中消化吸收的葡萄糖刺激,快速分泌,共同刺激胰島B細胞,促進胰島素生成[14]。清除進食食物中的胰島素44%由GIP刺激分泌,22%由GLP-1刺激分泌[15],二者互根互用,增加了彼此的降糖效果。當機體處于攝入過剩的狀態時,GIP與GLP-1分別作用于中樞神經系統的弓狀核和孤束核,共同產生飽腹感,降低食欲,減少食物的攝入,從而維持機體的正常狀態[10]。

3.3 陰陽消長平衡 陰陽消長是指對立互根的陰陽雙方不是一成不變的,而是處于不斷的增長和消減的變化中。當血糖偏高時,GIP與GLP-1共同促進胰島素分泌,抑制胰高血糖素分泌,產生更強烈的降糖作用,使血糖維持在正常狀態;當血糖偏低時,GIP則發揮促進胰高血糖素分泌的作用,而GLP-1不抑制胰高血糖素的生成,二者共同作用,使血糖升高,防止低血糖的發生[16]。當這種“消長”關系超過了生理限度,陰陽兩方將出現某一方面的偏盛或偏衰,人體生理動態平衡失調,導致糖脂代謝紊亂,疾病由此而生。

4 GIP、GLP-1平衡與正常糖脂代謝

《醫理真傳·陽虛證門問答》中提出:“陽者,陰之主也,陽氣流通,陰氣無滯,陽氣不足,稍有阻滯,百病叢生。”機體內的精血津液等精微物質皆有賴于陽氣的溫化推動作用,進而周流全身發揮濡養諸臟腑的功能。飲食物的消化、吸收是人體從外界獲取營養物質的主要方式,是糖脂代謝中營養物質的重要來源。《素問·經脈別論》云:“食氣入胃,散精于肝飲入于胃,游溢精氣,上輸于脾,脾氣散精,上歸于肺,通調水道,下輸膀胱。”經脾氣的推動與激發,飲食物中的糖類、脂質……經胃的受納腐熟、小腸的受盛化物,泌別為清濁2部分,其清者如葡萄糖、乳糜微粒等精微物質,經脾氣的轉輸與陽氣的推動作用化為精氣血津液,輸送到其他臟腑和四肢百骸,在陰氣的斂聚作用下生成人體的臟腑形質,構成全身組織結構,類似現代醫學中氧化分解產生能量和合成糖原、脂肪儲存能量;其濁者則下輸膀胱和大腸,形成二便排出體外。該過程需脾的運化、胃的受納腐熟、小腸的泌別清濁、肝的輸泄、肺的宣發肅降、腎的蒸騰氣化等共同作用而完成。胰腺作為現代醫學消化器官之一,隸屬于中醫學“脾”之中[17],其分泌的胰酶和胰島素、胰高血糖素等,在人體糖脂代謝中發揮關鍵作用。

腸促胰素GIP、GLP-1皆由腸道內分泌細胞產生,依賴腸道葡萄糖濃度成比例釋放,作用于胰腺、腦、肝臟等組織,合成與分解飲食中的糖類與脂質,為機體提供能量并存儲能量,可視為“脾主運化”的作用[18]。血漿中GIP和GLP-1的濃度在進餐后的10～15 min開始分泌,45～90 min達到高峰,隨后在幾個小時內逐漸下降[19]。血糖濃度越高,對GIP和GLP-1的刺激越大,胰島素分泌的量越多。進食后,GIP、GLP-1受體與胰島B細胞上的G蛋白偶聯,刺激腺苷酸環化酶,進而通過刺激蛋白激酶A,促進胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌,加速葡萄糖的合成與利用,該過程中GIP起主導作用[20],同時可刺激WAT的脂質緩沖,促進脂肪生成,使合成代謝大于分解代謝,儲存能量。然而,當葡萄糖濃度低于4 mmol/L時,GIP與GLP-1則不再刺激胰島素分泌,GIP發揮促進胰高血糖素分泌的作用,而GLP-1不抑制胰高血糖素的生成,二者共同作用,減少葡萄糖、脂質的合成與利用,使分解代謝大于合成代謝,使血漿中葡萄糖、脂肪酸升高,產生能量,防止低血糖的發生[16]。

5 GIP、GLP-1失衡與糖脂代謝紊亂

《素問·生氣通天論》云:“陰平陽秘,精神乃治,陰陽乖戾,疾病乃起。”糖脂代謝紊亂是糖尿病、肥胖癥的主要發病基礎,其與GIP、GLP-1失衡密切相關。《素問·奇病論》云:“此五氣之溢也,名曰脾癉……此肥美之所發也,此人必數食甘美而多肥也,肥者令人內熱,甘者令人中滿,故其氣上溢,轉為消渴。”過食肥甘厚味,水谷精微的供給超過機體所需,導致谷物不化,精微郁滯,不得化氣,形成膏脂。葡萄糖、脂肪酸等精微物質在體內蓄積,阻滯脾、胃氣機升降,產生脘腹脹滿、痞塞不適、噯氣等表現。該過程見于糖尿病及肥胖癥患者早期,機體處于郁滯狀態,營養物質過剩伴消化吸收不完全,精微蓄積,出現血糖升高、體質量增加等。與之對應的臨床研究也發現糖耐量減低患者餐后30～60 min葡萄糖、游離脂肪酸水平上升,胰島素分泌增加,而GLP-1、GIP水平無明顯變化[14],可知機體處于攝入大于消耗,葡萄糖、脂肪酸等精微物質逐步蓄積的瘀滯狀態中。

《素問·著至教論》云:“合而病至,偏害陰陽。”長期飲食不節,損傷脾胃之氣,陰陽消長進一步失去相對的平衡,則出現陰陽偏盛、偏衰的病理變化。

5.1 陽盛則陰病是糖尿病的核心病機 陽勝則陰病,指陽的一方相對較盛,陰的一方相對偏衰的病理變化,即表現為陽化氣偏盛,而陰成形不足,是糖尿病的核心病機。糖尿病病變早期以郁為主,中期以熱為主,后期則出現虛、損的表現[21]。精微郁滯日久而化熱,胃喜濕而惡燥,壯火蒸騰阻礙正常飲食物的消化吸收,使水谷精微無法正常化生及輸布,導致糖、脂毒性逐漸產生,葡萄糖、脂肪酸不歸正化,聚集而形成高血糖、高血脂,出現口干、乏力、心煩、消谷善饑、大便干燥等表現,所謂“二陽結,謂之消”(《素問·陰陽別論》)。此時GIP與GLP-1的腸促胰島素的作用已從健康人的70%降至30%左右[22],胰島B細胞上的GIP受體及GLP-1受體表達均下調,GLP-1的促胰島素分泌作用下降,而GIP的促胰島素分泌作用更是幾乎失效[23],甚至在高血糖狀態下產生刺激胰高血糖素異常分泌的作用[24]。機體胰島素分泌減少或信號轉導障礙,導致葡萄糖來源的供能減少,通過增強脂質的分解與釋放為機體供能,從而出現血糖升高而體質量下降的表現。隨著病程延長,火熱之邪耗傷陰津,消耗正氣,胰島B細胞凋亡加重,GIP與GLP-1分泌及其促胰島素作用均進一步下降[24],陰陽之氣的推動、斂聚作用下降,脾胃升清降濁之功逐漸減弱,精微不得正常輸布,而肝的輸泄、腎的蒸化作用皆受影響,陰陽互損而各種虛、衰之象逐漸加重,產生糖尿病各種并發癥,出現口干咽燥、小便頻數、夜尿增多、渾濁如脂如膏等清陽不升、濁陰不降的表現。

5.2 陰盛則陽病是肥胖癥的核心病機 陰勝則陽病,指陰的一方相對較盛,陽的一方相對偏衰的病理變化,即表現為陰成形偏盛,而陽化氣不足,是肥胖癥的核心病機。《景岳全書·非風諸證治法》云:“肥人者,柔勝于剛,陰勝于陽者也。”長期肥甘厚味可致水谷精微在體內堆積,聚為膏脂,阻滯脾胃氣機,脾不散精,精氣不能上歸于肺而朝百脈,水谷精華留滯不化,陽不化氣,從而出現身體重著、肢體困倦等表現;脾喜燥而惡濕,水谷不化,致使濕濁內生,脾失健運,出現頭暈目眩、神疲乏力等表現;清氣不升,濁陰不降,終使膏脂、痰濕形成,損耗陽氣,從而加重肥胖。相關研究表明,高脂飲食可刺激大量GIP分泌[25],然而此時WAT的擴張被限制[26],過多的熱量導致脂肪細胞缺氧,產生纖維化和脂肪細胞死亡,熱量不能被正常儲存,飲食中的脂質就被肝臟、骨骼肌和胰腺吸收,發生脂肪異位堆積。同時,脾陽虛大鼠回腸組織中亦發現GIP含量及蛋白表達升高,胃腸的運動能力減弱,飲食物消化吸收不完全,出現腹脹、消化不良、體質量增加等表現[27]。而肥胖患者GLP-1分泌受損20%[28],使脂肪的氧化分解作用下降,而GIP促使合成代謝旺盛,脂質在體內堆積,增加體質量。

6 藥物干預對GIP、GLP-1和糖脂代謝的影響

《素問·至真要大論》所言:“謹察陰陽所在而調之,以平為期。”治療上緊扣陰陽失調的基本病機,調整其偏盛偏衰和互損,恢復陰陽的平衡協調,是治療疾病的基本原則。

6.1 中醫藥對糖脂代謝的調節 糖尿病早期以郁為主,中期以熱為主,后期以虛、損為主。糖尿病處于郁的階段時,中醫常治以開郁消痞。研究發現半夏瀉心湯可增加新診斷的2型糖尿病患者的GLP-1及GIP的水平,在餐后0.5 h和1 h中GLP-1的分泌水平明顯優于格列美脲組,該方可通過恢復脾胃氣機升降,使脾胃、胃腸氣化歸于正常,發揮調節胃腸動力、改善胰島功能、降低體質量等作用[29]。當處于熱的階段時,中醫常采用苦寒之品清熱瀉火。苦寒中藥黃連素、大黃素、龍膽、梔子等可激活腸道上的苦味受體,有效刺激糖尿病小鼠的GLP-1分泌[30-32];葛根芩連湯可通過苦味受體途徑誘導db/db小鼠GLP-1的分泌[33];黃連解毒湯亦可增加糖尿病大鼠血漿和回腸GLP-1水平,增加胰島素水平,降低空腹血糖,同時可降低小鼠食量[34],降胃熱而助脾胃升降,從而恢復脾胃正常生理功能,使精微得化。當處于虛、損階段時,運用人參、四君子湯健脾補氣可提高GLP-1的分泌,恢復脾主運化的功能[35-36],滋陰類藥物地黃、石斛等亦可促進肥胖糖尿病大鼠GLP-1、GIP的分泌,以恢復正常糖脂代謝[37-38]。

肥胖癥早期以胃熱脾滯為主,后期氣虛、陽虛為主。化濁解毒方由升降散合大柴胡湯化裁而來,其中升降散調理脾胃樞機,大柴胡湯通腑泄濁,排解已成之濁毒,該方可提高糖尿病大鼠肝臟組織GIP含量,增加糖尿病大鼠胰腺和脂肪組織葡萄糖依賴性胰島素釋放多肽受體(Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide Receptor,GIPR)含量,臨床觀察中發現該方可促進2型糖尿病患者GLP-1分泌,降低體質量,調節總膽固醇、三酰甘油、游離脂肪酸等血脂水平,減輕胰島素抵抗狀態,改善糖脂代謝紊亂[39]。參苓白術散聯合二甲雙胍可恢復新發肥胖2型糖尿病患者空腹GLP-1、GIP和餐后2 h GLP-1以及胰島素的分泌,同時降低脂聯素、瘦素水平,降低腹部脂肪厚度、內臟脂肪水平[40-41];肉桂等溫陽類藥物可增加GLP-1的分泌及其受體的表達,在改善血糖水平的同時,降低肥胖小鼠體質量、體脂及FFA水平,增加產熱,促進白色脂肪棕色化,達到糖脂同調的作用效果[42-43]。

6.2 腸促胰素類藥物對糖脂代謝的調節 現代醫學研究中,GIP與GLP-1相關藥物的研發受到學者的日益關注。GLP-1受體激動劑可以改善糖尿病患者胰島B細胞功能、降低血糖、減輕體質量,心血管、腎臟獲益[44],然而胃腸道的反應限制了其治療。盡管高血糖狀態下GIP的促胰島素分泌作用幾乎消失,但通過改善血糖可以恢復糖尿病患者GIP的促胰島素分泌作用[45]。大腦中GIP受體的激活和WAT的激活是對GLP-1受體信號的補充,GIP可直接作用于中樞神經系統受體來抑制熱量攝入,增強GLP-1的厭食作用,改善胰島素抵抗,并通過減弱腸道肽酪酪肽,減少GLP-1受體激動劑引起的惡心等不良反應[46],從而擴大降糖療效,進一步減輕體質量。給予GIP和GLP-1聯合激動劑對胰島素的分泌有疊加作用,同時產生顯著的胰高血糖素抑制作用[47],故而正在研發的GIP/GLP-1雙激動劑,臨床研究發現其既會產生更強烈的厭食效應,又能減輕胃腸道反應,類似于中醫雙調陰陽之法,具有更好地降低糖化血紅蛋白和減輕體質量的效果。

7 小結與展望

本文基于中醫陰陽理論,結合糖脂代謝中合成與分解的作用特點及GIP及GLP-1的作用機制,提出GIP具有類似“陰成形”的作用。GLP-1具有類似于“陽化氣”的作用,以中醫的陰陽理論來解讀GIP和GLP-1這對腸促胰素,對其在糖脂代謝生理、病理的調節作用及相關藥物干預方面進行探析。這也是將中醫理論與現代化分子生物學的結合與發展,有助于加深中醫對糖脂代謝發病機制的認識,拓寬中醫藥對糖尿病、肥胖癥等代謝疾病的研究思路。同時,我們也相信,隨著現代醫學對GIP、GLP-1研究的不斷深入,其作用靶點和通路不斷被揭示,將可以從更多角度完善和詮釋中醫陰陽理論在其中的體現,也將為中西醫聯合治療奠定廣闊的理論基礎。