恩替卡韋對(duì)乙肝肝硬化患者肝纖維化的影響研究

楊 雯

（華亭市第一人民醫(yī)院，甘肅 華亭 744100）

乙肝肝硬化是慢性乙型肝炎發(fā)展的終末階段，常見病因是乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus，HBV）感染，臨床治療難度較大，極大影響患者生存與生活質(zhì)量[1]。現(xiàn)有研究絕大部分均主張立足病因進(jìn)行根治，輔以抗病毒治療往往能獲得肯定療效[2]。中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)在2019年發(fā)布的《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》[3]中明確提出，“存在肝硬化的客觀依據(jù)，無論谷丙轉(zhuǎn)氨酶（Alanine Aminotransferase，ALT）、乙型肝炎病毒e抗原（Hepatitis B e Antigen，HBeAg）狀態(tài)，只需檢測(cè)到乙肝病毒DNA定量（Liver Virus DNA Ration，HBV DNA），均建議進(jìn)行積極抗病毒治療。”提示，乙肝肝硬化臨床治療有必要及早實(shí)施抗病毒治療。核苷類似物是常用的一類抗乙肝病毒藥物，抗病毒功效卓著，恩替卡韋是核苷類似物代表性藥物之一，將其用于治療乙肝肝硬化，能起到抗病毒作用，強(qiáng)效抑制HBV復(fù)制[4]。基于此，本研究重點(diǎn)分析恩替卡韋對(duì)乙肝肝硬化患者肝纖維化的影響，報(bào)告如下。

1 臨床資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2014年11月—2019年11月華亭市第一人民醫(yī)院收治的乙肝肝硬化患者85例為研究對(duì)象，按治療方案不同共分成2 組，對(duì)照組：41 例，男23 例，女18 例，年齡30～69（44.73±6.32）歲，病程5～19（10.18±2.24）年；研究組：44 例，男25 例，女19 例，年齡31～70（45.24±6.22）歲，病程5～20（10.25±2.17）年。以上資料組間比較，P＞0.05。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合乙肝肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)[5-6]；②納入本次研究前半年內(nèi)均未進(jìn)行抗病毒治療與降酶治療；③患者知情本次研究且已簽署同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有免疫缺陷疾病，或遺傳性肝病；②合并惡性腫瘤；③患有精神疾病，或不具備正常的交流溝通能力；④過敏體質(zhì)。

1.3 治療方法

對(duì)照組：予以常規(guī)保肝治療。

研究組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上服用恩替卡韋（1 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080798，中美上海施貴寶制藥有限公司）。0.5 mg/次，1 次/d，睡前口服，共6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）治療后24周兩組HBeAg、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較。

（2）肝功能指標(biāo)比較。包括：ALT、谷草轉(zhuǎn)氨酶（Aspartate Aminotransferase，AST）、總膽紅素（Total Bilirubin，TBIL），治療前后用全自動(dòng)生化分析儀各檢測(cè)1次。

（3）肝纖維化指標(biāo)比較。包括：層粘連蛋白（Laminin，LN）、透明質(zhì)酸（Hyaluronic Acid，HA）、Ⅲ型前膠原（ProcollagenⅢ，PCⅢ）、Ⅳ型膠原（TypeⅣCollagen，Ⅳ-C），治療前后用化學(xué)發(fā)光法各檢測(cè)1次。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)分析使用SPSS 23.0。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，均用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較行配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用n（%）表示，組間比較行卡方檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療后24周2組HBeAg、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較

治療后24周，研究組HBeAg轉(zhuǎn)陰率38.64%（17/44）、HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率81.82%（36/44）均高于對(duì)照組7.32%（3/41）、21.95%（9/41）（χ2=11.570、30.532，P=0.000、0.001）。

2.2 肝功能指標(biāo)比較

治療前2組ALT、AST、TBIL比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組ALT、AST、TBIL均降低（P＜0.05），且研究組ALT、AST、TBIL均低于對(duì)照組（P＜0.05），見表1。

表1 肝功能指標(biāo)比較（）

表1 肝功能指標(biāo)比較（）

注：與同組治療前比較①P＜0.05。

2.3 肝纖維化指標(biāo)比較

治療前2組LN、HA、PCⅢ、Ⅳ-C比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后2組LN、HA、PCⅢ、Ⅳ-C均降低（P＜0.05），且研究組LN、HA、PCⅢ、Ⅳ-C均低于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表2 肝纖維化指標(biāo)比較（，μg/L）

表2 肝纖維化指標(biāo)比較（，μg/L）

注：與同組治療前比較①P＜0.05。

3 討論

資料顯示，國(guó)內(nèi)HBV攜帶者數(shù)量已遠(yuǎn)超1億，可見，HBV感染仍是現(xiàn)階段國(guó)內(nèi)不可忽視的公共衛(wèi)生問題[7-10]。大量研究均報(bào)道，HBV高載量復(fù)制與乙肝肝硬化密切相關(guān)，是誘發(fā)乙肝肝硬化的重要因素，在治療期間輔以抗病毒治療能有效控制病情進(jìn)展，甚至有益于逆轉(zhuǎn)部分早期肝硬化[11-15]。本研究納入病例均是失代償期乙肝肝硬化患者，病情嚴(yán)重且進(jìn)展較快，死亡風(fēng)險(xiǎn)較高，相關(guān)數(shù)據(jù)顯示此類患者5年生存率不足30%，不進(jìn)行積極干預(yù)，則病情易發(fā)展至肝癌，威脅患者生命。臨床治療時(shí)，除了對(duì)患者癥狀表現(xiàn)進(jìn)行針對(duì)性干預(yù)外，立足原發(fā)病因?qū)嵤└深A(yù)同樣必不可少，其中安全高效的抗病毒治療至關(guān)重要。恩替卡韋已被證實(shí)具有抗HBV作用，能拮抗HBV內(nèi)的三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷，抑制逆轉(zhuǎn)錄酶活性，中斷HBV復(fù)制過程，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)治療目的[16-22]。本研究將恩替卡韋用于治療乙肝肝硬化，結(jié)果顯示，治療后24周，研究組HBeAg轉(zhuǎn)陰率38.64%（17/44）、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率81.82%（36/44）均高于對(duì)照組7.32%（3/41）、21.95%（9/41）（χ2=11.570、30.532，P=0.000、0.001）。提示，恩替卡韋能明顯提高HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率。原因分析可能是，研究組同時(shí)進(jìn)行抗病毒治療，恩替卡韋能有效抑制HBV復(fù)制，進(jìn)而控制病情進(jìn)展，提高HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率。

本研究通過檢測(cè)患者經(jīng)治療前后血清ALT、AST、TBIL表達(dá)水平，以評(píng)價(jià)肝功能。結(jié)果顯示，治療后研究組ALT、AST、TBIL均低于對(duì)照組。提示，恩替卡韋對(duì)乙肝肝硬化患者肝功能的改善作用顯著。陳娟娟等[23]將恩替卡韋用于治療乙肝肝硬化患者，用藥療程共78周，結(jié)果顯示，患者肝功能指標(biāo)明顯改善。本研究結(jié)果與陳娟娟等研究結(jié)果基本相符。推測(cè)乙肝肝硬化患者肝功能的改善很可能與恩替卡韋起到的抗病毒作用有關(guān)。肝纖維化是肝硬化的特殊階段，也是必經(jīng)階段。因此，控制、逆轉(zhuǎn)肝纖維化同樣是肝硬化治療必不可少的內(nèi)容。本研究中，選擇LN、HA、PCⅢ、Ⅳ-C在內(nèi)的4項(xiàng)常用纖維化評(píng)價(jià)指標(biāo)，以了解患者經(jīng)治療前后肝纖維化進(jìn)展情況。結(jié)果顯示，治療后研究組LN、HA、PCⅢ、Ⅳ-C均低于對(duì)照組。薛世明[24]和姜書情等[25]用FibroScan評(píng)估代償期乙肝肝硬化抗病毒治療（治療方案：恩替卡韋）后肝纖維化動(dòng)態(tài)變化，研究表明，恩替卡韋能逆轉(zhuǎn)代償期乙肝肝硬化的肝纖維化程度。

綜上所述，恩替卡韋對(duì)能減輕乙肝肝硬化患者肝纖維化程度，改善肝功能，顯著提高HBeAg、HBVDNA轉(zhuǎn)陰率。特別是對(duì)乙肝肝硬化患者來說，阻斷HBV復(fù)制過程、改善肝功能、減輕肝纖維化、逆轉(zhuǎn)肝硬化等需要經(jīng)歷一個(gè)長(zhǎng)期的過程，要求患者能遵照醫(yī)囑，積極配合各項(xiàng)治療，而聯(lián)合抗病毒治療能提升整體療效，控制病情進(jìn)展，以防進(jìn)展成終末期肝病。