非霍奇金淋巴瘤相關性嗜血細胞綜合征的臨床特點及診治方法（附13例分析）

黃田英，陳興貴，張英，周怡錦

1 廣東醫科大學附屬醫院乳腺食管腫瘤/淋巴瘤專科，廣東 湛江 524000；2 惠州市中心人民醫院腫瘤內科

嗜血細胞綜合征（HLH）是一種由原發性或繼發性免疫調節異常介導的嚴重全身性過度炎癥的綜合征，臨床特征包括持續發熱、血細胞減少、肝脾腫大、凝血功能障礙以及典型生物標志物升高等。HLH根據病因不同可分為原發性和繼發性兩大類，繼發性HLH多見于成人，感染、自身免疫性疾病以及惡性腫瘤為繼發性HLH 的常見病因，而惡性腫瘤中又以非霍奇金淋巴瘤（NHL）較為多見。NHL相關性HLH臨床上較為少見，常起病急驟，臨床病程較短，進展快，病死率高，迅速識別、早期診斷和盡早治療對于患者至關重要［1］。本文回顧性分析了13 例NHL 相關性HLH 患者的臨床資料，并總結其臨床特點及診治方法，旨在進一步提高對該病認識提供臨床依據。

1 資料分析

選取2019 年10 月—2021 年6 月廣東醫科大學附屬醫院收治的NHL 相關性HLH 患者13 例，男8例，女5 例；年齡33～75 歲，中位年齡63 歲。所有患者其原發病均經組織病理活檢確診為NHL，并參照2008 年WHO 造血和淋巴組織腫瘤分類標準進行分類，淋巴瘤的臨床分期按照Ann Arbor標準［2］，其中T細胞淋巴瘤6例，非霍奇金B 細胞淋巴瘤4例，NK/T細胞淋巴瘤3例。原發病臨床分期ⅣB期11例，ⅢB期2 例。淋巴瘤診斷初期合并HLH 11 例，淋巴瘤治療過程中進展合并HLH 2 例。東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態評分為4 分10 例，3 分2 例，2 分1例。13例患者出現持續性不規則高熱，10例患者伴有脾腫大，10例患者出現雙下肢水腫，1例患者伴有肝腫大，1例伴有皮疹。

13例患者血清鐵蛋白水平均異常升高，9例患者觀察到至少2系血細胞減少，4例患者甘油三酯升高（＞2 mmol/L），5例患者基線纖維蛋白原降低（＜2 g/L）。12 例患者進行了可溶性CD25（sCD25）水平及NK 細胞活性檢測，1例未進行檢測；12例患者均出現sCD25水平異常升高，僅6例患者檢測到NK細胞活性減低。13例NHL患者均按國際組織細胞協會2004年修訂的HLH-2004標準［3］診斷為NHL相關性HLH。

5 例患者僅接受了激素治療（甲強龍或潑尼松），4例患者接受了EP（依托泊苷+甲強龍）方案治療，3 例接受了R-DEP（蘆可替尼+阿霉素脂質體+依托泊苷+ 甲強龍）方案治療，1 例原發病為NK/T細胞淋巴瘤的HLH 患者接受了EP 方案聯合蘆可替尼、西達本胺及tislelizumab（針對程序性死亡受體-1的單克隆抗體）治療。療效判斷參照Cheson 淋巴瘤療效評價標準［4］及美國中西部協作組制訂的HLH療效評價標準［3］。僅接受激素治療的患者中，4例治療2～5 d后死亡，1例31 d后死亡；接受EP方案治療的患者中，2 例最佳療效為病情穩定（SD），2 例病情進展（PD）；接受R-DEP 方案治療的患者中，2 例為SD，1 例為PD；接受EP 方案聯合蘆可替尼、西達本胺及tislelizumab 治療的患者，在治療1 周后，出現發熱緩解，復查血常規各指標恢復正常，血清鐵蛋白水平明顯下降，隨后該患者進入了針對淋巴瘤的治療，即tislelizumab 聯合P-GemOx（培門冬酶+ 吉西他濱+奧沙利鉑）方案，治療共計5 個周期，療效評價達完全緩解（CR），并進行了造血干細胞移植（HSCT），移植后繼續予tislelizumab 聯合西達本胺維持治療，至今仍存活，其總生存期（OS）達347 d。

截止至2021 年9 月1 日，所有患者中位隨訪時間64 d（14～347 d）。13 例患者中，1 例患者經治療后達CR 至今仍存活，1 例患者正在行抗嗜血治療，其余11 例患者均死亡（84.6%，7 例死于合并肺部感染、1 例死于急性心力衰竭、3 例患者拒絕繼續治療后死亡）。

2 討論

HLH 是一種嚴重全身性過度炎癥的綜合征，以細胞毒性T 細胞、NK 細胞以及巨噬細胞持續過度激活，從而導致危及生命的炎癥因子風暴，以及免疫介導的多器官功能障礙為特征。HLH可分為原發性和繼發性兩大類，血液系統腫瘤尤其是NHL 是繼發性HLH的常見誘因，而淋巴瘤相關性HLH（LAHS）又以T 細胞及NK／T 細胞淋巴瘤最為常見［5］。本實驗納入的研究對象13例患者中，有6例T細胞淋巴瘤，3例NK/T細胞淋巴瘤，4例B細胞淋巴瘤，與文獻報道相符。與感染、自身免疫性疾病相關性HLH 相比，LAHS患者預后極差，其中T細胞淋巴瘤較B細胞淋巴瘤預后更差［6］。目前文獻報道，LAHS 病死率在20.4%～88.0%。本研究中，13 例患者的病死率達84.6%，T細胞淋巴瘤相關HLH中位生存時間為73 d，NK/T細胞淋巴瘤相關HLH 為64 d，B細胞淋巴瘤相關HLH中位生存時間僅為33 d，這可能是因為4例B細胞淋巴瘤相關HLH 患者中，3 例僅接受激素治療2～5 d 后拒絕繼續治療而死亡，且本研究樣本量較少，結果存在一定的偏倚。可見，LAHS起病急驟，臨床病程較短，進展快，病死率高，因此迅速識別、早期診斷和盡早治療對于LAHS患者至關重要。

目前，HLH 的診斷仍主要參照HLH-2004 標準，但該標準主要是根據兒童患者的資料及兒科專家的意見修訂的，對于診斷成人LAHS 有很大的局限性。HLH 的臨床表現復雜多樣且缺乏特異性，難以通過簡單的標準進行診斷，且淋巴瘤患者常伴有發熱、肝脾腫大、血清鐵蛋白升高，部分患者可伴有sCD25升高，尤其是初始發病時以上癥狀較輕，或相關指標輕度升高，未能引起重視，因此在淋巴瘤患者常常出現HLH 的漏診、誤診或延誤診斷。在骨髓、肝、脾、淋巴結組織等中發現嗜血現象是診斷HLH 的關鍵點，但目前的文獻報道，約1/3 的HLH 患者骨髓穿刺物未發現嗜血現象，而部分非HLH 患者的骨髓穿刺物中可找到嗜血細胞［6-7］。因此，嗜血細胞增多癥并非診斷HLH 的金標準，這也是導致治療延遲的重要原因之一。高細胞因子血癥是HLH 的重要特征，但直接測量血清細胞因子水平并不容易，目前血清鐵蛋白和sCD25以及尿β2-微球蛋白這三個細胞因子產生的標志物常被替代使用。本研究中，所有的患者血清鐵蛋白均異常升高，12例進行sCD25及NK細胞活性檢測的患者中，所有患者均檢測出sCD25 的異常升高，6例患者中可檢測到NK細胞活性減低，說明血清鐵蛋白及sCD25 水平的升高有助于我們診斷HLH，且這些標志物臨床上易于獲得。也有不少學者嘗試通過對HLH 相關因子譜的高通量檢測來協助LAHS 的診斷［8］。盡管目前這些相關指標已被臨床應用于定義/診斷HLH的標準，但它們的敏感性和特異性仍然未知，及時診斷和治療HLH 仍然是一個巨大的挑戰，需要更精確的、以證據為基礎的診斷工具。當患者出現持續性發熱且抗生素治療無效、血細胞減少、不明原因的肝脾大以及肝衰竭，需高度懷疑HLH。

LAHS 可發生于淋巴瘤診斷初期及其進展期，根據HLH 發生時間不同，可分為淋巴瘤誘導的HLH和化療期合并的HLH。LAHS 的治療應該先抗HLH還是先針對淋巴瘤進行治療，目前尚無循證醫學證據。我們的研究中，1例診斷為NK/T 細胞淋巴瘤相關性HLH的患者初始使用EP聯合蘆可替尼、西達本胺及免疫治療，在抗HLH 的同時進行了針對NK/T細胞淋巴瘤的治療，該患者在治療1 周后發熱癥狀消失，血細胞計數恢復正常，嗜血癥狀得到控制，后續針對NK/T 細胞淋巴瘤治療獲得CR 后成功進行了HSCT，至今仍存活，生存期達347 d。而12 例患者初始僅進行抗HLH治療，其中11例在疾病進展后死亡。因此，如何權衡HLH 與淋巴瘤的治療，把握適當的治療時機，仍是一大挑戰。目前的主流觀點是對于淋巴瘤誘導的HLH，早期盡快控制高細胞因子血癥，消滅受染的抗原呈遞細胞，為盡早進入淋巴瘤的治療創造機會，一旦HLH 得到適當的控制，應盡快過渡到淋巴瘤的治療，而對于化療期合并的HLH，則需暫停淋巴瘤的化療，積極對癥支持治療的基礎上盡快控制炎癥因子風暴［9］。目前對于LAHS尚無特效的藥物及治療方案。HLH-94方案或HLH-04方案是目前常用的HLH 誘導治療方案。HLH-94 方案由國際組織細胞協會于1994 年制定，該方案包括地塞米松、依托泊苷，對于有中樞神經系統累及證據的患者，如病情允許，可同時鞘內注射地塞米松和甲氨蝶呤。HLH-04 方案則基于HLH-94 方案的基礎上，將環孢素A 提前至誘導期使用。但目前的相關研究證實HLH-04 方案對自身免疫性HLH 療效較好，但應用于LAHS 患者中風險較大，因此，目前對于LAHS，仍推薦HLH-94 方案作為首選誘導治療方案［9］。最新的一項回顧性分析［10］對比了HLH-94 方案和DEP 方案作為一線誘導治療方案治療LAHS，研究證實DEP 方案比HLH-94 療效更優，復發率更低。目前，DEP 方案已被推薦應用于LAHS 的初始誘導治療。多個研究［11-13］發現，蘆可替尼可改善HLH 的臨床癥狀及血液學參數，降低血清促炎細胞因子水平，減少巨噬細胞活化和組織浸潤，并提高存活率。一項回顧性分析［14］對比了HLH-94 方案與R-DEP 方案誘導治療LAHS 的有效性及安全性，顯示與HLH-94 相比，R-DEP 可有效改善LAHS 患者發熱、脾腫大等臨床表現，控制全身細胞因子風暴，HLH-94 組2 周時的緩解率低于R-DEP 組（54.8%vs.83.3%，P=0.011。與HLH-94 組相比，R-DEP 組的 中 位OS 顯 著 延 長（5 個 月vs.1.5 個 月，P=0.003）。因此，蘆可替尼有望與化療聯合作為LAHS的誘導治療方案。本研究中，4例患者接受了HLH-94方案誘導治療，2例療效SD，2例PD，中位生存時間為76.5 d。3 例患者一線接受了R-DEP 方案治療，其中2 例SD，1 例PD，生存時間分別為43、59、87 d。由于本研究樣本量較少，未能進行各方案之間療效的比較。

盡管HLH-94 方案大大提高了HLH 的反應率，仍存在約30%的患者對標準治療無反應，且大多數死于治療的幾周之內，因此，初始治療2～3周后，未能達到部分緩解及以上療效的難治性患者應盡快采取挽救治療。但目前尚無統一的挽救治療方案。DEP 方案已被推薦應用于HLH-94 方案無應答的難治性HLH。而在EBV 陽性的難治性LAHS 患者中，L-DEP 方案（培門冬酶+ DEP 方案）總緩解率可達85.7%，并增加了此類患者接受HSCT 的可能性［15］。SIN 等［16］首次報道了蘆可替尼用于難治性HLH 患者治療中，可明顯減輕患者臨床癥狀，還可降低細胞因子水平。一項前瞻性研究納入34 例難治或復發HLH 患者，蘆可替尼單藥治療16 例，蘆可替尼聯合小劑量糖皮質激素治療18 例，治療8 周內進行最佳療效評價，反應率達73.5%，CR 率為14.7%，在開始使用蘆可替尼的24 h 內88.2%患者發熱緩解，治療2 周后鐵蛋白和sCD25 水平顯著降低，證實蘆可替尼在HLH 的挽救治療中安全且有效，但該研究的CR 率偏低，原因可能是蘆可替尼使用劑量低所致［17］。

此外，新型藥物如依帕伐單抗［18］、達利珠單抗［19］、英夫利昔單抗［20］、阿那白滯素［21］等藥物也有報道被用于HLH 的挽救治療。HSCT 可用于侵襲性淋巴瘤誘導的HLH及復發/難治性LAHS。研究［22-24］證實，HSCT 可使LAHS 患者達到疾病CR 并獲得長期生存。CHANG 等［24］回顧分析了57 例LAHS 患者的臨床資料，有5 例患者在化療后接受了自體或同種異體HSCT，與其余52 例未接受HSCT 的患者相比，其中位OS 明顯延長（36 dvs.1 110 d，P=0.001）。本研究中有1 例患者獲得CR 后進行了自體HSCT，至今仍存活，生存時間已達347 d。因為發病至移植時間是影響HLH 進展和死亡的重要因素，目前的指南推薦，無論HLH 的原發病是否明確，在確診HLH時應該積極尋找供者。經藥物治療后達CR 的患者可考慮自體HSCT，而治療后未達CR 或原發病為高侵襲性淋巴瘤的患者，可考慮行異基因HSCT。免疫檢查點抑制劑在HLH 中的應用鮮有報道。VARI等［25］在霍奇金淋巴瘤及彌漫大B細胞淋巴瘤中發現表達程序性死亡配體1（PD-L1）或程序性死亡配體2（PD-L2）的腫瘤相關巨噬細胞可以間接抑制NK 細胞。本研究有1 例患者在EP 聯合蘆可替尼基礎上，同時接受了西達本胺及針對程序性死亡受體-1（PD-1）的單克隆抗體治療，該患者的嗜血癥狀在1周內得到有效控制，并在后續的治療中達到了CR，至今仍存活。我們猜想，免疫檢查點抑制劑可能逆轉NK 細胞的抑制，恢復NK 細胞的活性，從而有助于控制嗜血狀態，但免疫檢查點抑制劑在HLH 中的應用價值及其相關機制仍需更多的基礎實驗以及臨床研究去探索。值得提出的是，無論是淋巴瘤誘導的HLH 還是化療期合并HLH，支持治療對于HLH患者至關重要，包括預防卡氏孢子蟲肺炎、真菌感染、靜脈補充免疫球蛋白、預防中性粒細胞減少癥、多器官功能支持等。

總之，NHL 相關性HLH 臨床表現復雜多樣且缺乏特異性，因其發病急，進展快，預后差，早期診斷及治療極為重要，但目前尚缺乏統一的診斷標準，多數參照HLH-2004 標準，且無特效的治療方案，目前仍推薦HLH-94 方案作為首選誘導治療方案，蘆可替尼有望與化療聯合作為誘導治療方案，盡快控制細胞因子風暴并進入淋巴瘤治療，為后續進行HSCT贏得機會至關重要，新型藥物以及免疫檢查點抑制劑有望進一步改善療效。