PD-1抑制劑與化學(xué)療法聯(lián)合應(yīng)用治療HER2陰性晚期胃癌臨床觀察

唐琳，高婁露，武強(qiáng)，王麗麗

1 山東省腫瘤防治研究院（山東省腫瘤醫(yī)院），濟(jì)南 250000；2 山東第一醫(yī)科大學(xué)（山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）研究生部

胃癌是全球范圍內(nèi)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，早期癥狀與消化道潰瘍相似，易延誤就醫(yī)，一經(jīng)診斷多為中晚期，即使經(jīng)過(guò)傳統(tǒng)手術(shù)切除、化療和放療，患者5 年生存率仍低于20%［1-3］。化療是晚期胃癌治療的基石，用藥方案依照中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）指南［4］。CSCO 指南推薦，人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2（Her2）陰性晚期胃癌患者的一線治療采用以氟尿嘧啶類(lèi)藥物為基礎(chǔ)，聯(lián)合鉑類(lèi)和紫杉類(lèi)組成兩藥或三藥化療方案［5-14］，二線治療采用單藥紫杉醇、伊立替康、多西他賽或聯(lián)合用藥紫杉醇化療方案，三線治療采用阿帕替尼、納武利尤單抗、帕博利珠單抗或參照二線治療方案合理選擇新的化療方案［4］。然而，化療作為晚期胃癌治療的主要手段，僅僅使患者中位總生存期（mOS）延長(zhǎng)6.70 個(gè)月［15］，故尋找更強(qiáng)效的藥物和更合理的用藥方案成為延長(zhǎng)患者生存期更好的選擇。近年來(lái)，多種免疫檢查點(diǎn)抑制劑相繼問(wèn)世，其中程序性細(xì)胞死亡分子-1（PD-1）抑制劑成為了臨床科研工作的研究熱點(diǎn)。PD-1 抑制劑主要通過(guò)與T 細(xì)胞表面的PD-1 受體結(jié)合，阻斷腫瘤細(xì)胞對(duì)T 細(xì)胞的免疫抑制作用，并重新激活T 細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的功能，從而達(dá)到抗腫瘤的效果［16］。有研究［17］表明，免疫聯(lián)合化療在非小細(xì)胞肺癌中療效卓越，但免疫聯(lián)合化療是否能在HER2 陰性晚期胃癌治療中取得良好的效果值得進(jìn)一步探索。本研究選取107 例一線治療失敗的HER2 陰性晚期胃癌患者，其中57 例采用PD-1 抑制劑聯(lián)合化療治療，50 例單純采用化療治療，比較兩組臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取山東省腫瘤醫(yī)院收治的HER2 陰性晚期胃癌患者107 例，男84 例，女23例；年齡18～80 歲；KPS 評(píng)分70～100 分；病理類(lèi)型為腺癌、鱗癌、印戒細(xì)胞癌。納入標(biāo)準(zhǔn)：采用PD-1 抑制劑聯(lián)合化療或單純化療作為一線化療失敗患者的治療方案；年齡＞18 歲，功能狀態(tài)（KPS）評(píng)分均＞70 分，用藥前患者的骨髓狀態(tài)、肝、腎功能、心、肺功能對(duì)預(yù)后幾乎無(wú)影響。排除標(biāo)準(zhǔn)：未經(jīng)PD-1 抑制劑聯(lián)合化療或單純化療治療的患者；KPS 評(píng)分均＜70 分。所有患者均經(jīng)病理確診，且均未接受曲妥珠單抗或其他抗HER2 藥物治療。107例患者根據(jù)不同的治療方案分為觀察組（57 例）和對(duì)照組（50 例）。觀察組有8 例患者為微衛(wèi)星穩(wěn)定狀態(tài)，其中3 例患者為高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定狀態(tài)；聯(lián)合陽(yáng)性分?jǐn)?shù)（CPS）評(píng)分＜1 分1 例。對(duì)照組有8 例患者為微衛(wèi)星穩(wěn)定狀態(tài)，其中有1 例患者為高度1微衛(wèi)星不穩(wěn)定狀態(tài)；CPS 1 分4 例、＜1 分1 例；兩組其余患者拒絕行基因檢測(cè)，故微衛(wèi)星狀態(tài)和CPS評(píng)分未知。兩組一般資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性。

1.2 PD-1 抑制劑聯(lián)合化療治療方法 觀察組采用PD-1 抑制劑聯(lián)合化療治療，對(duì)照組單純采用化療治療。PD-1 抑制劑：卡瑞利珠單抗200 mg/信迪利單抗200 mg/納武利尤單抗200 mg/帕博利珠單抗200 mg/替雷利珠單抗200 mg/特瑞普利單抗200 mg 靜脈滴注，第1 天，每21 d 為1 個(gè)周期，直至病情進(jìn)展或患者終止用藥。化療：鉑類(lèi)/紫杉類(lèi)/伊立替康+ 氟尿嘧啶類(lèi)/雷替曲塞、紫杉醇類(lèi)，卡培他濱和替吉奧采用口服方式給藥，其余化療藥物給藥方式均為靜脈滴注。治療時(shí)間為1.5～6.0個(gè)月，治療周期至少為2～4 個(gè)周期，具體治療周期依照多學(xué)科會(huì)診或患者身體狀況調(diào)整化療劑量，化療期間輔以質(zhì)子泵抑制劑抑酸、水化、保肝、止吐等治療。

1.3 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)方法 近期療效：采用常見(jiàn)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1 版評(píng)估患者近期療效，包括完全緩解（CR），即目標(biāo)病灶目標(biāo)病灶完全消失；部分緩解（PR），即目標(biāo)病灶縮小≥30%；疾病進(jìn)展（PD），即目標(biāo)病灶增大≥20%；疾病穩(wěn)定（SD），即目標(biāo)病灶介于PR和PD之間。比較兩組患者客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR），ORR=（CR +PR）/總例數(shù)×100%，DCR=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。遠(yuǎn)期療效：無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為首次治療至出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或患者死亡或末次隨訪時(shí)間，總生存期（OS）為首次治療至患者死亡或末次隨訪時(shí)間，記錄中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）和mOS。不良反應(yīng)：采用常見(jiàn)不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)第五版評(píng)價(jià)患者的急性毒副反應(yīng)，主要急性毒副反應(yīng)包括高血壓、心肌炎、甲狀腺功能減退、血小板減少、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高、反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥、胃腸道反應(yīng)、腹瀉、體質(zhì)量變化等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS25.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料比較采用Log-rank 檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 ①近期療效：觀察組CR 0例、PR 16 例、SD 18 例、PD 23 例、ORR 28.1%（16/57）、DCR 59.6%（34/57），對(duì)照組分別為CR 0 例、PR 2例、SD 15 例、PD 33 例、ORR 4.0%（2/50）、DCR 34.0%（17/50），兩組ORR、DCR 比較，P均＜0.05。②遠(yuǎn)期療效：觀察組及對(duì)照組mOS 分別為7.20、3.67 個(gè)月，mPFS 分別為6.32、2.26 個(gè)月，兩組mPFS比較，P＜0.05。

2.2 兩組不良反應(yīng)比較 觀察組發(fā)生1 級(jí)不良反應(yīng)事件繼發(fā)性高血壓5 例、反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥（RCCEP）5 例、乏力4 例、胃腸道反應(yīng)4 例、血小板減少3 例、白細(xì)胞減少3 例、中性粒細(xì)胞減少3例、體質(zhì)量減輕3 例、甲狀腺功能減退2 例、食欲減退2 例、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高2 例、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高2例、免疫相關(guān)性肺炎1 例，對(duì)照組發(fā)生1 級(jí)不良反應(yīng)事件血小板減少4 例、繼發(fā)性高血壓3 例、乏力3 例、胃腸道反應(yīng)3 例、體質(zhì)量減輕3 例、食欲減退2 例、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高2 例、白細(xì)胞減少2 例、中性粒細(xì)胞減少2 例、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高1 例，兩組比較，P均＞0.05。觀察組發(fā)生2 級(jí)不良反應(yīng)事件胃腸道反應(yīng)4 例、白細(xì)胞減少4 例、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高3 例、中性粒細(xì)胞減少3 例、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高2 例、血小板減少2 例、體質(zhì)量減輕1 例，對(duì)照組發(fā)生2 級(jí)不良反應(yīng)事件中性粒細(xì)胞減少4 例、白細(xì)胞減少3例、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高2 例、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高2 例、血小板減少2 例、體質(zhì)量減輕2 例、胃腸道反應(yīng)1 例，兩組比較，P均＞0.05。觀察組發(fā)生3～4 級(jí)不良反應(yīng)事件胃腸道反應(yīng)15 例、中性粒細(xì)胞減少8 例、白細(xì)胞減少5 例、體質(zhì)量減輕1 例，對(duì)照組發(fā)生3～4級(jí)不良反應(yīng)事件胃腸道反應(yīng)4 例、體質(zhì)量減輕3例、白細(xì)胞減少2 例、中性粒細(xì)胞減少2 例，兩組胃腸道反應(yīng)比較，P＜0.05。

3 討論

胃癌是全球內(nèi)具有高發(fā)病率和高病死率的消化道惡性腫瘤，既往胃癌的治療以化療為主。隨著醫(yī)療技術(shù)的快速發(fā)展，基因檢測(cè)技術(shù)占有越來(lái)越重要的地位，HER2 是胃癌重要的生物標(biāo)記物和腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)力［18-19］。曲妥珠單抗是HER2 陽(yáng)性晚期胃癌的首選靶向治療藥物，而HER2 陰性晚期胃癌缺乏相應(yīng)的靶向治療藥物，故其一線治療方式仍以化療藥物為主，常采用以氟尿嘧啶類(lèi)藥物為基礎(chǔ)，聯(lián)合鉑類(lèi)和/紫杉類(lèi)組成兩藥或三藥化療方案治療［4-13］，由于化療方案未能為晚期胃癌患者帶來(lái)良好的生存獲益，且部分患者不能耐受化療引起的不良反應(yīng)，晚期胃癌的治療由傳統(tǒng)化療模式正在向免疫聯(lián)合治療模式轉(zhuǎn)變。

目前，研究最多的免疫檢查點(diǎn)抑制劑是PD-1 抑制劑。PD-1 是一種跨膜蛋白，在活化的T 細(xì)胞、B 細(xì)胞、單核細(xì)胞等免疫細(xì)胞表面表達(dá)［20］，腫瘤細(xì)胞所表達(dá)的程序性死亡分子—配體-1 可 介導(dǎo)PD-1 陽(yáng)性T 細(xì) 胞的 失活 和 耗竭［21］。PD-1 抑制劑通過(guò)與T 細(xì)胞表面的PD-1 受體結(jié)合，阻斷腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸［22-25］，并通過(guò)重新激活T 細(xì)胞的殺傷腫瘤細(xì)胞的功能，而起到抗腫瘤效果［16］。PD-1 抑制劑已被證實(shí)其具有增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答的作用，同時(shí)也能夠促進(jìn)免疫介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞消除［26］，為多種惡性腫瘤患者帶來(lái)顯著生存獲益［27］。免疫聯(lián)合化療可通過(guò)一系列機(jī)制協(xié)同增強(qiáng)抗腫瘤效果，即化療可以破壞免疫抑制性細(xì)胞的活性，如調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞、髓樣抑制細(xì)胞和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，還可以通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，MHC 1 類(lèi)分子表達(dá)的上調(diào)，樹(shù)突狀細(xì)胞成熟，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫原性的細(xì)胞死亡，來(lái)促進(jìn)免疫應(yīng)答［28-29］。本研究顯示，在晚期胃癌一線化療失敗后，PD-1 抑制劑聯(lián)合化療可提高晚期胃癌患者的ORR 和DCR，并能顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期；在不良反應(yīng)方面，觀察組發(fā)生≥3 級(jí)不良反應(yīng)事件胃腸道反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組，而其他的不良反應(yīng)如高血壓、甲狀腺功能減退、食欲減退、乏力、谷草轉(zhuǎn)移酶升高、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高、血小板減少、免疫相關(guān)性肺炎、RCCEP、體質(zhì)量減輕、中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明PD-1 抑制劑聯(lián)合化療治療晚期胃癌的安全性可控。

總之，PD-1 抑制劑聯(lián)合化療治療HER2 陰性晚期胃癌患者效果良好，相對(duì)于單純化療，可顯著提高患者的ORR 和DCR，并顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期，不良反應(yīng)安全可控。