接種與未接種新型冠狀病毒疫苗Omicron變異株感染患者臨床表現(xiàn)、肝功能、抗體水平對(duì)比觀察

王媛，王景雨，李天寧，周春雷，穆紅

天津市第一中心醫(yī)院檢驗(yàn)科國(guó)家衛(wèi)健委危重病急救醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300192

新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）是由嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）引起的一種急性呼吸道傳染病。2021 年11 月9 日新冠病毒Omicron 變異株首次在博茨瓦納被發(fā)現(xiàn)，之后在南非發(fā)生群體感染，并傳播至全球各地，成為全球優(yōu)勢(shì)流行株，并引起廣泛關(guān)注［1］。隨著SARS-CoV-2 在傳播中不斷發(fā)生變異和進(jìn)化，Omicron 變異株成為繼Delta 變異株后傳染性更強(qiáng)且對(duì)當(dāng)前疫苗中和抗體抵抗力更高的變異株，這對(duì)全球COVID-19 疫情防控提出了新的挑戰(zhàn)［2］。我國(guó)于2021 年12 月14 日首次報(bào)告了Omicron 變異株感染的病例，為天津市境外輸入COVID-19 無(wú)癥狀感染者［3］。之后2022 年1月8 日國(guó)內(nèi)本土感染Omicron 變異株的病例在天津被確診，這是中國(guó)內(nèi)地首次出現(xiàn)Omicron 變異株的本土傳播鏈，該病毒傳染能力更強(qiáng)、免疫逃逸能力更高［4］。本文通過(guò)回顧性分析天津市感染新冠病毒Omicron 變異株的恢復(fù)期患者的臨床資料，觀察不同疫苗接種對(duì)Omicron 變異株感染患者臨床表現(xiàn)及肝功能的影響。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2022 年1 月—2 月天津市第一中心醫(yī)院收治的Omicron 變異株感染恢復(fù)期COVID-19 患者430 例作為研究對(duì)象，其診斷和臨床分型均參照國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)辦公廳印發(fā)的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》。430 例患者中，男192 例、女238 例，年齡36（14，55）歲，臨床分型：普通型216 例、輕型205 例、無(wú)癥狀感染者7 例、重癥2 例，合并疾病：高血壓87 例、糖尿病41例、冠心病25例、慢性呼吸道疾病14例、慢性肝臟疾病8 例、慢性腎臟疾病6 例、惡性腫瘤5 例，全身癥狀：發(fā)熱88 例、乏力35 例、干咳102 例，呼吸系統(tǒng)癥狀：鼻塞34例、流涕29例、咽痛50例，其他癥狀：結(jié)膜炎9 例、味覺(jué)異常3 例、嗅覺(jué)異常2 例、腹瀉1 例。根據(jù)接種疫苗的來(lái)源情況分為5組，其中接種科興疫苗150例（科興組），接種北京生物疫苗185例（北京生物組），接種康希諾疫苗41例（康希諾組），接種安徽智飛、長(zhǎng)春生物、蘭州生物、山東生物、其他腺病毒載體疫苗以及混合接種16例（其他組），未接種疫苗38例（未接種組）。本研究經(jīng)天津市第一中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)，患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 資料采集方法 通過(guò)天津市第一中心醫(yī)院HIS系統(tǒng)采集各組患者的性別、年齡、末次接種疫苗至入院時(shí)間、疫苗接種劑次等一般資料，以及入院時(shí)的臨床癥狀、肝功能相關(guān)指標(biāo)［天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、總膽紅素（TB）、白蛋白（ALB）、總蛋白（TP）、乳酸脫氫酶（LDH）］以及抗體（IgG、IgM）水平（化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS16.0 及GraphPad Prism 8 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料采用Kolmogorov-Smirnov 正態(tài)性檢驗(yàn)，呈正態(tài)分布以±s表示，多組間比較采用方差分析，組間比較采用t檢驗(yàn)，重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)采用重復(fù)測(cè)量的方差分析；非正態(tài)分布以M（P25，P75）表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis 秩和檢驗(yàn)，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組性別、年齡及末次接種疫苗至入院時(shí)間比較 科興組男63 例、女87 例，北京生物組分別為93、92 例，康希諾組分別為16、25 例，其他組分別為6、10例，未接種組分別為14、24例，各組性別構(gòu)成比比較P均>0.05。科興組、北京生物組、康希諾組、其他組、未接種組年齡分別為42（31，58）、23（10，45）、48（35，58）、45（32，57）、31（3，65）歲，北京生物組年齡明顯低于其他組（P均<0.01）。科興組末次接種疫苗至入院時(shí)間<3 個(gè)月73 例（48.67%）、3～6 個(gè)月32 例（21.33%）、>6 個(gè)月45 例（30.00%），北京生物組分別為137 例（74.05%）、26 例（14.05%）、22 例（11.89%），康希諾組分別為31 例（75.61%）、0 例、10 例（24.39%），其他組分別為4 例（25.00%）、5 例（31.25%）、7 例（43.75%），北京生物組、康希諾組末次接種疫苗至入院時(shí)間<3 個(gè)月的比例明顯高于科興組及其他組（P均<0.01）。

2.2 各組不同疫苗接種劑次患者的臨床分型比較 科興組接種第三針（加強(qiáng)針）的比例為59.33%，北京生物組為36.76%，康希諾組為75.61%。科興組普通型與輕型比例為1∶0.64（91/58），北京生物組為1∶1.80（64/115），康希諾組為1∶0.58（26/15），其他組為1∶0.14（14/2），未接種組為1∶0.80（20/16），北京生物組輕型患者比例明顯高于其他組（P均<0.01）。見(jiàn)表1。

表1 各組不同疫苗接種劑次患者的臨床分型（例）

2.3 各組年齡<16 歲不同疫苗接種劑次患兒的臨床分型情況 年齡<16 歲的患兒共110 例，科興組、北京生物組、康希諾組、其他組、未接種組分別為7、88、0、1、14 例，無(wú)癥狀感染6 例、普通型13 例、輕型91 例、重型0 例。各組年齡<16 歲不同疫苗接種劑次患兒的臨床分型見(jiàn)表2。

表2 各組年齡<16歲不同疫苗接種劑次患兒的臨床分型（例）

2.4 各組肝功能檢查相關(guān)指標(biāo)比較 因其他組例數(shù)過(guò)少（僅16例），不符合統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)量資料例數(shù)要求，剔除本組。科興組、北京生物組、康希諾組、未接種組ALT>40 U/L（ALT 異 常）的 患 者 分 別 為63 例（42.00%）、51 例（27.57%）、20 例（48.78%）、6 例（16.21%），北京生物組與未接種組ALT 異常率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），科興組、康希諾組ALT異常率均高于未接種組與北京生物組（P均<0.05）。科興組、北京生物組、康希諾組、未接種組AST>35 U/L（AST 異常）的患者分別為44 例（29.33%）、42 例（22.70%）、10例（24.39%）、16例（42.11%），未接種組AST異常率均高于其他各組（P均<0.05）。各組AST、TP、TB比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05）。科興組及康希諾組ALT水平均高于北京生物組及未接種組，未接種組ALB 水平低于其他各組，北京生物組LDH高于科興組及康希諾組（P均<0.05）。見(jiàn)表3。

表3 各組肝功能檢查相關(guān)指標(biāo)比較［±s/M（P25，P75）］

表3 各組肝功能檢查相關(guān)指標(biāo)比較［±s/M（P25，P75）］

注：與科興組比較，*P<0.05；與北京生物組比較，#P<0.05；與康希諾組比較，△P<0.05。

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2.5 各組IgG、IgM水平比較 未接種組IgG、IgM水平均明顯低于科興組、北京生物組、康希諾組（P均<0.05）。見(jiàn)表4。

表4 各組IgG、IgM水平比較［M（P25，P75）］

3 討論

目前研究發(fā)現(xiàn)，由于Omicron 變異株刺突蛋白發(fā)生多處突變，相比武漢原始病毒株及其他關(guān)切變異株（VOC）的病毒傳染能力明顯提高［5］。2022 年1月8 日，天津此次Omicron 疫情以津南區(qū)為起始點(diǎn)，初步發(fā)現(xiàn)2 例本土確診病例感染SARS-CoV-2 Omi?cron 變異株后傳播開(kāi)來(lái)，鑒于其中1 例確診病例為托輔機(jī)構(gòu)工作人員，因其工作性質(zhì)導(dǎo)致病毒在托輔班的學(xué)生及家長(zhǎng)中迅速傳播；因此，此次疫情傳播途徑主要為家庭聚集發(fā)病及社區(qū)傳播，并且兒童感染率較高（25.58%）。在本研究納入的430 例Omicron變異株感染患者中，臨床分型主要以輕型和普通型為主，這與歐洲疾病與預(yù)防控制中心的報(bào)告相同。Omicron 變異株的變異及傳染能力均增強(qiáng)，但是相對(duì)Delta（B.1.617.2）變異株其毒力減弱［4］。本次感染Omicron 變異株的患者臨床癥狀較輕，主要為發(fā)熱、干咳、鼻塞、流涕、咽痛等感染癥狀，腹瀉、嗅覺(jué)或味覺(jué)喪失的患者較少。

目前研究表明，雖然疫苗對(duì)Omicron 變異株的保護(hù)效力比其他VOC 下降，但是對(duì)于預(yù)防重癥及死亡病例的效果仍較好。本研究結(jié)果顯示，接種北京生物疫苗的患者平均年齡較低，臨床分型為輕型的比例更高。由于此次新冠病毒感染患者中兒童患者例數(shù)較多，進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)分析該年齡組接種疫苗的情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)<16 歲的兒童患者中80%接種了北京生物的疫苗，臨床分型為輕型及無(wú)癥狀感染者較多（88.18%），這與其他研究報(bào)道一致［6］。本研究接種北京生物疫苗的患者臨床分型主要為輕型，因此接種北京生物疫苗后輕型患者較多的原因可能與年齡因素有關(guān)。

本研究54.05%未接種疫苗的患者在感染新冠病毒Omicron 變異株后未出現(xiàn)IgG 水平升高，而接種科興疫苗、北京生物疫苗、康希諾疫苗的患者IgG 水平均明顯高于未接種患者，并且接種科興疫苗和康希諾疫苗患者的IgG 水平高于接種北京生物疫苗的患者；這提示接種不同的疫苗均會(huì)提高新冠病毒感染患者體內(nèi)的IgG 水平，使患者獲得更好的免疫應(yīng)答。此外，接種科興疫苗及康希諾疫苗的患者接種加強(qiáng)針的比例較高，但是否接種加強(qiáng)針對(duì)患者的IgG 水平無(wú)明顯影響，這可能與患者已經(jīng)感染新冠病毒，并且疫苗有效發(fā)揮其保護(hù)作用、產(chǎn)生大量IgG抗體有關(guān)。由于缺失正常人群接種疫苗加強(qiáng)針后的抗體水平相關(guān)數(shù)據(jù)，因此無(wú)法明確接種疫苗加強(qiáng)針對(duì)普通人群抗體水平的影響。由于本研究缺少患者血清特異性中和Omicron 變異株抗體的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，因此對(duì)于評(píng)價(jià)疫苗對(duì)Omicron 變異株的臨床效果仍有一定的局限性。同時(shí)，本研究顯示未接種疫苗患者的IgM 水平低于接種科興和北京生物疫苗患者，但各組IgM 水平總體均偏低，這也提示大部分患者已經(jīng)為非急性感染期，參考價(jià)值不是很大［7］。

新冠病毒不同變異株可產(chǎn)生增強(qiáng)其免疫逃逸能力的突變，血清中和實(shí)驗(yàn)顯示輝瑞疫苗（BNT162b2）、莫德納疫苗（mRNA-1273）對(duì)不同變異株的中和抗體效價(jià)均有不同程度降低，而接種疫苗加強(qiáng)針可以提高針對(duì)變異株感染后中和抗體的保護(hù)能力［8-9］。研究報(bào)道，目前疫苗針對(duì)Omicron 變異株感染的保護(hù)效力降低，但接種疫苗加強(qiáng)針依舊可以顯著增強(qiáng)機(jī)體免疫［10］。迄今為止，不同機(jī)構(gòu)也進(jìn)行了多種新冠病毒混合疫苗的相關(guān)研究，其中有研究表明，第1 針接種腺病毒載體疫苗（ChAdOx1-S），第2 針接種輝瑞疫苗（BNT162b2），可以更好地誘導(dǎo)體液和細(xì)胞免疫應(yīng)答，且并未引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)［11-12］。因此，混合接種策略也正在被許多國(guó)家積極推動(dòng)［9］。本研究混合接種疫苗的患者病例很少，且接種疫苗類型均為不同公司的滅活疫苗，因此關(guān)于混合接種疫苗的效果有待進(jìn)一步深入研究。

COVID-19患者肝功能會(huì)出現(xiàn)不同程度的損傷，其可能的原因主要與新冠病毒的感染機(jī)制及藥物性肝損傷有關(guān)［13］。研究發(fā)現(xiàn)，膽管細(xì)胞可以特異性高表達(dá)新冠病毒受體血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2），而ACE2是新冠病毒感染細(xì)胞的受體，因此病毒直接與膽管細(xì)胞結(jié)合后，通過(guò)直接損傷或者進(jìn)一步誘發(fā)炎癥細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征（CSS），導(dǎo)致肝功能損傷［14-15］。NARDO 等［14］研究顯示，造成COVID-19 患者肝損傷的原因可能包括新冠病毒的直接感染、全身炎癥反應(yīng)的間接參與、藥物和通氣等醫(yī)源性因素以及基礎(chǔ)慢性肝病的惡化等。由于新冠疫苗的接種會(huì)增強(qiáng)機(jī)體對(duì)病毒感染的抑制作用，因此本研究也初步探討了接種不同疫苗對(duì)患者肝功能是否有影響。本研究結(jié)果顯示，此次新冠病毒Omicron變異株感染后部分患者肝功能出現(xiàn)異常，其中接種北京生物疫苗的患者AST異常率低于未接種疫苗患者，ALT水平及異常率與未接種組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這提示接種北京生物疫苗可能使患者產(chǎn)生了大量的保護(hù)性IgG抗體，導(dǎo)致病毒的復(fù)制及增殖受到抑制，從而在一定程度上保護(hù)患者的肝功能。與接種北京生物疫苗不同的是，接種科興及康希諾疫苗患者的AST異常率均低于未接種疫苗患者，而ALT 水平及異常率卻均高于未接種疫苗者；分析導(dǎo)致其差異的原因可能是ALT 主要分布于肝細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)，肝內(nèi)濃度比血清濃度高千倍，是提示肝臟損傷非常靈敏的指標(biāo)，易受藥物、乙醇等因素干擾［13，16-17］，而AST 主要分布于肝細(xì)胞線粒體，少量分布于細(xì)胞質(zhì)，因此AST 升高可提示不同程度的肝細(xì)胞損傷［18-19］；此外，由于部分患者入院前后出現(xiàn)發(fā)熱、干咳等癥狀，可能存在服用退熱藥物史等，還有部分患者入院前或入院后服用過(guò)抗病毒藥物、抗菌藥物以及不同成分的中藥等，這也是導(dǎo)致患者ALT異常的重要原因之一。本研究各組間ALB、LDH水平有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是患者的ALB 及LDH 水平基本屬于臨床正常參考范圍，異常率較低，無(wú)明顯臨床參考意義。CAI等［20］研究顯示，21.5%的ALT和AST水平升高的COVID-19患者在住院期間出現(xiàn)肝損傷，而肝功能異常的患者進(jìn)展為重癥的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。由于目前新冠病毒影響肝損傷的機(jī)制尚不完全清楚，仍需在以后臨床中進(jìn)一步觀察，患者若出現(xiàn)肝功能異常，需仔細(xì)分析引起肝損傷的原因，及時(shí)避免使用引起肝損傷的藥物，加強(qiáng)護(hù)肝治療。

綜上所述，接種北京生物生產(chǎn)新冠病毒疫苗的Omicron 變異株感染患者的年齡較小、輕癥比例較高、在一定程度上可保護(hù)患者的肝功能，接種不同新冠病毒疫苗后的患者感染新冠病毒后均可產(chǎn)生更高水平的IgG、IgM 抗體。但目前國(guó)內(nèi)針對(duì)Omicron 變異株的相關(guān)研究仍有限，由于本研究收集的重型病例數(shù)較少且大部分患者已經(jīng)接種不同類型的疫苗或在入組前已經(jīng)服用影響肝功能的藥物，因此仍存在一定的局限性。面對(duì)不斷進(jìn)化變異的新冠病毒，在疫情防控上應(yīng)該加快推進(jìn)全國(guó)人民的疫苗接種，堅(jiān)持常態(tài)化疫情防控，保護(hù)易感人群。