制藥企業迎接GMP檢查工作探討

張穎

黑龍江省藥品審核查驗中心(哈爾濱 150076)

1 藥品檢查的概述

1.1 定義和內涵

藥品檢查是藥品監督管理部門對藥品生產、經營、使用環節相關單位遵守法律法規、執行相關質量管理規范和藥品標準等情況進行檢查的行為[1]。藥品檢查的基本內涵是指藥品監督管理部門依照法律法規、技術規范和產品的標準等，對行政相對人從事藥品(含醫療器械等)研制、生產、流通、使用等進行能力適應性、行為規范性和數據可靠性的確證以及違法違規查處的監管行為[2]，它是政府實施藥品監管的一個重要的手段。那么政府監管藥品的權力來自于哪里呢？因為公眾缺乏必要的醫藥專業知識，將自己的私權讓渡給政府，由政府來代為評價藥品的安全、有效和質量。所以藥品檢查員在現場實施檢查的時候，實際上是幫助公眾來代為履行這種職責，藥品檢查員對所有的檢查行為和現場檢查的質量的保證就是對公眾負責。

《中華人民共和國藥品管理法》第一條就明確藥品監管的目的，是為了加強藥品管理，保證藥品質量，保障公眾用藥安全合法權益，保護和促進公眾健康。公眾對于藥品的安全的需求是日益強烈，藥品安全關系著人民群眾的身體健康和生命安全，因此建立健全藥品檢查制度，強化藥品檢查各項法律法規，有利于落實習近平總書記提出的最嚴謹的標準、最嚴格的監管、最嚴厲的處罰、最嚴肅的問責，四個“最嚴”的要求。

1.2 藥品檢查相關的法律法規要求

在法律層面，《藥品管理法》第九十九條、《疫苗管理法》第七十條對藥品檢查的范圍做了明確規定；從部門規章方面，《藥品生產監督管理辦法》第五條和《藥品檢查管理辦法》(試行)第三條規定了實施藥品監督管理部門的職責，《藥品注冊管理辦法》第四十七條規定了基于風險決定是否啟動藥品生產現場核查等，為藥品檢查的制度的完善提供了法律法規的依據。

值得一提的是，2022年3月28日，國家藥監局組織起草了《藥品上市許可持有人檢查要點(征求意見稿)》，全面落實藥品上市許可持有人對藥品研制、生產、經營、使用全過程中藥品的安全性、有效性和質量可控性的主體責任，進一步規范對藥品上市許可持有人的監督檢查工作，規定了持有人總體要求、上市放行要求、委托生產管理要求、追溯管理要求、藥物警戒要求[3]，已面向社會公開征求意見。

2 GMP現場檢查的工作程序

下面以依申請GMP符合性檢查為例，將GMP檢查具體過程和注意事項進行了詳細闡述，為企業做好迎檢工作提供參考。

GMP現場檢查的工作程序遵循藥監系統內部質量體系管理程序。首先召開首次會議，檢查組明確檢查的類型、目的、具體內容，企業人員對企業的實際情況和項目進行詳細介紹，然后檢查組按照既定的檢查方案對企業的硬件(廠房設施設備等)和軟件(計算機系統和文件系統等)以及人員培訓管理方面進行現場檢查，最后召開末次會議，檢查組與企業就檢查過程中出現的問題進行溝通和交流，檢查組提出整改缺陷項，出具現場檢查報告。企業針對缺陷項進行整改，致力于結果導向完成迎檢工作，GMP現場檢查的工作程序見圖1。

圖1 GMP現場檢查的工作程序

3 GMP檢查的具體過程

3.1 召開首次會議

檢查組長介紹檢查小組成員、檢查目的和日程安排，說明其他檢查員工作分工并與企業相關人員對接。

企業方介紹企業的整體情況和此次接受檢查的項目情況和關鍵人員，包括企業負責人、生產管理負責人、質量負責人和質量授權人等工作人員的姓名和職務。介紹人員過程中，相關負責人就檢查員提出的問題進行簡要回答。

3.2 現場檢查的步驟和內容

3.2.1 現場檢查的順序和步驟

(1)檢查組對進行廠房設施現場檢查前，對企業提供的圖紙詳細了解，在現場逐一核對。現場檢查的通常順序為，廠房的外圍環境、倉庫、取樣室、生產現場、質量控制實驗室以及公用工程等。(2)按照現場檢查的通常順序，觀看企業人員現場操作情況，重點檢查藥品關鍵質量屬性(CQA)、關鍵工藝參數(CPP)、標準操作規程(SOP)與現場情況和記錄的一致性，也可能要求企業工作人員進行現場操作演示。檢查員在現場檢查過程中會審閱崗位的SOP，如果企業員工回答或操作與SOP不一致，檢查員會對相關細節進行進一步深入檢查。檢查員現場記錄工藝參數的關鍵控制點，后續與相關文件記錄進行核對。需要注意的是，進入潔凈區檢查時，陪同人員應向檢查員介紹進入該區的注意事項，按照規定要求執行。在現場檢查時，所檢查的生產車間或實驗室應盡量保持正常的生產活動。

3.2.2 文件檢查的具體內容

3.2.2.1 工藝規程和藥品主文件(DMF) (1)檢查組檢查的重點是生產工藝規程和關鍵工藝參數，企業執行的生產工藝規程非常重要，注冊工藝應與現場的工藝規程、批生產記錄、批包裝記錄、現場SOP操作的保持一致。(2)檢查組對批記錄與現場操作步驟進行核對時，會以批生產記錄為核心，進行橫向和縱向檢查。比如批記錄用了哪些物料，如何進行中間控制，控制點是什么，產品怎么檢測，擴展查到質量控制(QC)，產品如何放行，有沒有變更和偏差。整個涉及原材料的供應、入廠的檢測、過程控制、產品檢驗以及最終的產品放行，這是縱向檢查。橫向檢查是比較檢查，比如這一批這樣做的，前后臨近批是怎么樣做的，會核對工藝規程和不同批次的批記錄等，這是檢查現場的重中之重，包括對批檢驗記錄的檢查等。

3.2.2.2 重點檢查的記錄 檢查組在檢查過程中會抽查1～3批的原始批生產記錄、批包裝記錄、批檢驗記錄；驗證主計劃以及完成情況，工藝驗證文件、清潔驗證文件、計算機化系統驗證文件、分析方法確認與驗證記錄、偏差清單和記錄、檢驗結果偏差(OOS)清單及記錄、穩定性試驗的記錄、產品年度回顧結果等文件，這些都是企業應該重點準備的迎檢資料。

3.2.2.3 數據可靠性的完善 2020年12月1日國家藥監局頒布實施《藥品記錄與數據管理要求(試行)》，要求企業建立計算機化管理體系(CSV)、數據生命周期管理體系和基于風險記錄和數據檢查機制等方面完整性的數據管理體系，因此企業一定要重視數據可靠性的完善。那么企業如何管理好數據記錄呢？提出以下幾點建議。第一，做好計算機化系統的分類，對軟件的使用級別進行分類，逐一驗證，列清單，分清職責和權限劃分，建立一套可控的計算機化系統管理的體系。第二，要建立一套規范數據管理生命周期的管理文件。例如數據如何生成，怎么采集和記錄，是打印還是手工記錄的數據，如何處理數據、審核、報告、儲存、備份和恢復到最后的銷毀，按照這個步驟建立數據整個生命周期的管理體系。另外，還要對這些技術數據建立一個基于風險的監督檢查的機制，特別是藥品上市許可持有人(MAH)去檢查藥品委托生產企業(CMO)，檢查哪些是高風險的數據，建立這個機制十分重要。因此企業應當重視和認真落實《藥品記錄與數據管理要求(試行)》的內容，這是文件管理方面數據可靠性的具體要求。

3.3 召開末次會議以及缺陷整改

檢查的末次會議，檢查組就檢查過程中發現的問題與企業進行溝通交流，提出檢查缺陷項，撰寫檢查報告。檢查結束后，企業在20個工作日內完成整改，并提交整改材料。企業在整改時提供相應文件和照片等證據落實缺陷整改項，對企業來說也是一個推動自身管理水平的機會，在檢查中獲得管理經驗的提升。

4 企業在迎接檢查時應注意的問題

在企業迎檢過程中，與檢查員要保持溝通，盡量減少誤解，增進理解，當遇到檢查員的理解和企業人員理解不一樣問題的時候，企業相關人員要詳細地說明企業的實際的情況，才能相互了解。針對落實的缺陷項，企業要積極地進行整改，回應缺陷，致力于結果導向，才能順利通過檢查。企業在迎檢時還應注意以下事項：(1)學會傾聽。就檢查員提出的問題，確保理解清楚，再進行回答，可能給了一個不正確答案，又引發了其他的問題，所以聽明白再回答是非常重要的。(2)反應迅速。對檢查員需要的查看材料，應該認真做好記錄，及時反應調取，答應提供又沒提供，或者過了很長的時間才提供，這顯然是不合適的，也有資料造假的嫌疑。(3)回答問題要慎重，前后保持一致。企業相關人員在回答問題的時候，不要慌忙，一有問題，沒有經過思考或不明確的答案時，就匆忙回答，可能回答結果不對。或者同一個問題不同的崗位的人，可能回答的結果不一樣，這時候千萬不要有多種解釋，不要相互矛盾，找最適合一個人員來回答這個問題，不要搶答。因為檢查員沒有指定必須讓誰回答時，企業誰最熟悉或者直接進行崗位操作的人回答才是最合適的。(4)重視信息傳遞的重要性。信息傳遞也非常重要，就是說，我們可以說這個問題我確實不太清楚，誰負責這個工作，把他找過來，把信息傳遞給他，實際上也是找最合適的人來回答問題。比如檢查員檢查倉庫，把某個人名記錄下來，企業跟隨檢查的相關記錄的人員，把這個信息傳遞出去，可能現場提問或者調取這個人的培訓記錄、考勤記錄、人員檔案等，及時信息傳遞也是反應迅速的一個方面。(5)對迎檢人員進行必要的培訓。有必要對現場迎檢人員和現場操作人員進行一定的迎檢培訓和迎檢演練。在迎接檢查時，正常做好日常的工作，按照培訓崗位操作SOP和崗位職責，保持正常的工作狀態回應檢查員的提問，這樣才能使員工更有信心迎接檢查。必要時可以請第三方進行審計和演練培訓。

5 結語

以上介紹了GMP現場檢查的一系列過程，企業按照GMP管理規范做好日常工作，任何時候都能隨時接受檢查，這就是GMP迎檢的一個實質。

從2010版GMP頒布實施，到近幾年《藥品管理法》、《疫苗管理法》和其他相關的配套法規的不斷完善，從整體來說，通過這樣一個立法過程，來保護實現對于患者的用藥安全，這是GMP現場檢查的根本目的。因為我們每一個人，不管是藥品生產者還是消費者，都可能會用到這些藥品，通過立法和進行監督檢查，是為了保護我們整個的公眾的健康。所以對制藥企業和行業來說，是一個管理非常嚴格的行業，通過依法監督、依法行政的形式進行GMP監督檢查，發現藥品生產過程是否有風險存在，對藥品生產過程進行風險評估，也是為了推動制藥行業的一個健康的發展。