甲巰咪唑致關(guān)節(jié)炎綜合征一例*

劉 清，石綺屏

暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東 廣州 510630

1 病例資料

患者，男性，30歲，因“雙側(cè)大腿肌肉酸痛3 d余，加重1 d”入住汕頭市中心醫(yī)院。入院查體：體溫（T）：36.6℃，脈搏（P）：88次/min。神清，雙側(cè)甲狀腺大小正常，質(zhì)軟，無(wú)壓痛及震顫，未觸及結(jié)節(jié)，未聞及血管雜音。心率88次/份，律齊，未聞及雜音；雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音；腹部平坦，軟，全腹無(wú)壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸。雙下肢肌力5級(jí)，肌張力正常，病理征陰性，雙下肢無(wú)水腫。輔助檢查：血鉀2.01（3.5～5.5）mmol/L，甲狀腺功能：FT3:16.64（3.8～6.0）pmol/L，F(xiàn)T4:35.61（7.9～14.4） pmol/L，HS-TSH：0.026（0.34～5.6） uIU/ml。抗核抗體譜：陰性；抗SSA/RO-52：陽(yáng)性，血沉（ESR）未見(jiàn)異常。甲狀腺彩超提示甲狀腺雙側(cè)葉內(nèi)低回聲結(jié)節(jié)（結(jié)節(jié)性甲狀腺腫可能，TI-RADS3類）。

入院診斷考慮：甲狀腺功能亢進(jìn)癥，低鉀周期性麻痹，予甲巰咪唑（MMI） 10 mg bid、鹽酸普萘洛爾片（心得安）10 mg tid治療。服藥1月后患者出現(xiàn)多關(guān)節(jié)疼痛，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院（同上）復(fù)查：血常規(guī)大致正常，ESR:24 mm/h（參考值同前）；抗核抗體陽(yáng)性，主要核型：顆粒型，滴度1:320，考慮ATD關(guān)節(jié)炎綜合征，予停用MMI，關(guān)節(jié)疼痛癥狀稍有緩解。后患者為求進(jìn)一步診治，至暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院治療。追問(wèn)病史，患者訴服用MMI 1月后開(kāi)始出現(xiàn)多關(guān)節(jié)疼痛，呈游走性，始為右手掌指關(guān)節(jié)，后逐漸累及左手掌指關(guān)節(jié)、雙側(cè)肩關(guān)節(jié)、右踝關(guān)節(jié)，不伴發(fā)熱、皮疹、口腔潰瘍及光過(guò)敏等癥狀。既往史、個(gè)人史、婚育史無(wú)特殊，其舅舅有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病史，姑媽有系統(tǒng)性紅斑狼瘡病史。入院檢查：T 36.5℃，P 108次/分，眼球無(wú)突出，眼征均陰性，雙側(cè)甲狀腺大小正常，質(zhì)軟，無(wú)壓痛及震顫，未觸及結(jié)節(jié)，未聞及血管雜音；雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心率108次/min，律齊，未聞及雜音；腹部平坦，軟，全腹無(wú)壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸。雙下肢肌力、肌張力正常，病理征陰性，雙下肢無(wú)水腫。雙手震顫，雙手掌指關(guān)節(jié)、雙側(cè)肩關(guān)節(jié)、右踝關(guān)節(jié)紅腫，局部皮溫升高，壓痛明顯，無(wú)關(guān)節(jié)畸形，雙下肢無(wú)水腫。輔助檢查：血尿常規(guī)、肝腎功能均未見(jiàn)明顯異常。ESR:33（0～20）mm/h，血鉀3.83（3.5～5.5）mmol/L，甲狀腺功能為FT3:6.86（3.09～7.42） pmol/L，F(xiàn)T4:25.42（7.64～16.03）Pmol/L，TSH:0（0.38～5.33）mIU/L，抗核抗體陽(yáng)性，滴度：＜1∶320，抗ds-DNA陰性，循環(huán)免疫復(fù)合物濁度：12，免疫球蛋白+補(bǔ)體7項(xiàng)陰性，ANCA陰性，抗心磷脂陽(yáng)性。入院診斷:（1）甲狀腺功能亢進(jìn)癥。（2）關(guān)節(jié)痛查因：①ATD關(guān)節(jié)炎綜合征待排，②系統(tǒng)性紅斑狼瘡待排。

結(jié)合患者病史及臨床資料，首先考慮ATD關(guān)節(jié)炎綜合征可能性大，但患者抗核抗體陽(yáng)性，且有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡的家族史，結(jié)合風(fēng)濕科的會(huì)診意見(jiàn)診斷不能完全排除系統(tǒng)性紅斑狼瘡。由于MMI和PTU兩藥的交叉反應(yīng)發(fā)生率為50%，而ATD關(guān)節(jié)炎綜合征屬于ATD較為嚴(yán)重且罕見(jiàn)的并發(fā)癥之一，一旦發(fā)生，多數(shù)建議停藥，改行131I治療或手術(shù)治療，但患者及家屬堅(jiān)決拒絕131I及手術(shù)治療，要求使用ATD治療。考慮患者抗核抗體及抗心磷脂抗體陽(yáng)性，但并未累及器官損害，在充分交代病情及更改口服藥物治療可能再次出現(xiàn)嚴(yán)重游走性關(guān)節(jié)炎的前提下，予醋酸潑尼松片28 mg 1次/d及PTU 50 mg 2次/d治療。服藥1月后至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院（同上）復(fù)查：血沉2（0～15）mm/h，抗核抗體陰性，甲狀腺功能（參考值同前），F(xiàn)T3:4.21 pmol/L，F(xiàn)T4:8.62 pmol/L，HS-TSH：0.025 uIU/ml，遂逐漸減少激素用量，醋酸潑尼松片每3周減4mg。期間，患者未再發(fā)生關(guān)節(jié)疼痛。

2 隨訪

隨訪2個(gè)月，患者左側(cè)胸部感染帶狀皰疹病毒，予抗病毒治療后好轉(zhuǎn)（具體不詳）。隨訪3個(gè)月，患者自覺(jué)全身浮腫，傍晚時(shí)分明顯，再次來(lái)院治療。入院查體：體溫：36.5℃，脈搏：85次/min。滿月臉，水牛背，左側(cè)第9～10肋神經(jīng)支配區(qū)可見(jiàn)大片色素沉著。心率85次/min，律齊，未聞及雜音；雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音；腹部平坦，腹肌柔軟，全腹無(wú)壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及。雙下肢肌力及肌張力正常，雙下肢無(wú)水腫，病理征陰性。輔助檢查（參考值同前），ESR：5 mm/h；甲狀腺功能FT3：4.81 pmol/L，F(xiàn)T4：9.33 pmol/L，TSH：1.185 mIU/L；抗核抗體陰性。患者使用醋酸潑尼松片后出現(xiàn)滿月臉、水牛背表現(xiàn)，考慮藥源性庫(kù)欣綜合征，調(diào)整為PTU 50 mg qd、25 mg 5pm治療，醋酸片每周減4 mg，減至8 mg qd維持再?gòu)?fù)查。

3 討論

甲狀腺功能亢進(jìn)癥也稱為甲狀腺毒癥，是指甲狀腺病態(tài)的合成與分泌過(guò)量甲狀腺激素，或甲狀腺外的某些原因?qū)е卵h(huán)中過(guò)高的甲狀腺素濃度作用于全身組織而已引起一系列高代謝癥候群。目前，針對(duì)甲亢的治療主要有3種方式：（1）抗甲狀腺藥物；（2）131I治療；（3）甲狀腺手術(shù)治療。ATD的副作用有皮疹、粒細(xì)胞減少癥、中毒性肝病、血管炎和ATD關(guān)節(jié)炎綜合征，且ATD關(guān)節(jié)炎綜合征比較少見(jiàn)［1-2］。有文獻(xiàn)指出［3-6］，MMI的副作用明顯低于PTU，且MMI的副作用與劑量相關(guān)，PTU的副作用則與劑量無(wú)明顯相關(guān)。皮膚和瘙癢的發(fā)生率為10%。出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛者應(yīng)當(dāng)立即停藥，否則會(huì)發(fā)展成為“ATD關(guān)節(jié)炎綜合征”，即嚴(yán)重的一過(guò)性游走性多關(guān)節(jié)炎［2］。粒細(xì)胞缺乏癥（外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)值數(shù)＜0.5×109/L）是ATD嚴(yán)重的并發(fā)癥，服用MMI和PTU概率相等，在0.3%～0.6%左右［2-3］。中毒性肝病的發(fā)生率為0.1%～0.2%，多在用藥3周后發(fā)生。血管炎的副作用罕見(jiàn)［2］。

根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)資料［7-9］，可以將ATD關(guān)節(jié)炎綜合征總結(jié)為，患者診斷為甲狀腺功能亢進(jìn)癥，既往無(wú)關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)痛等病史，在服用ATD治療過(guò)程中出現(xiàn)陣發(fā)性、游走性多關(guān)節(jié)疼痛，一般發(fā)生在治療開(kāi)始后的2～3個(gè)月內(nèi)，關(guān)節(jié)可能紅腫和肌張力增高，停藥后癥狀可緩解，不遺留關(guān)節(jié)腫脹和畸形。本例患者在服用MMI 1個(gè)月后出現(xiàn)游走性關(guān)節(jié)疼痛CRP增高，抗核抗體陽(yáng)性、ANCA陰性，尿酸水平大致正常，無(wú)肝、腎、血液系統(tǒng)損害，根據(jù)癥狀需要考慮以下疾病。ANCA相關(guān)性血管炎，其臨床診斷為：（1）非特異癥狀。發(fā)熱、乏力及體重下降。（2）關(guān)節(jié)痛、肌肉痛。（3）皮膚損害。皮疹、皮膚潰瘍。（4）五官損害。口腔潰瘍、鞏膜炎、耳鳴耳聾、鼻炎。（5）單神經(jīng)炎。在使用抗甲狀腺藥物后新出現(xiàn)以上5條中的任意3條，或僅累及肺臟表現(xiàn)為咯血、呼吸衰竭，或僅累及腎臟表現(xiàn)為血尿、蛋白尿及腎功能受損，即診斷患者出現(xiàn)ANCA相關(guān)小血管炎。本例患者既往無(wú)關(guān)節(jié)痛病史，在服甲巰咪唑抗甲亢治療后出現(xiàn)多關(guān)節(jié)游走性疼痛，pANCA、cANACA陰性，無(wú)皮膚、肝、腎血液系統(tǒng)損害，ANCA相關(guān)性血管炎證據(jù)不足。風(fēng)濕熱：是一種咽喉部A組乙型溶血性鏈球菌感染后的全身結(jié)締組織炎癥，典型的臨床表現(xiàn)關(guān)節(jié)游走性疼痛，心臟炎、環(huán)形紅斑、皮下結(jié)節(jié)等。

該例患者僅有關(guān)節(jié)游走性疼痛，無(wú)心臟、皮膚等表現(xiàn)，ASO陰性，故風(fēng)濕熱依據(jù)不足。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：是以侵蝕性、對(duì)稱性、進(jìn)行性多關(guān)節(jié)炎為特征，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失。該患者發(fā)病時(shí)間短，關(guān)節(jié)受累不呈對(duì)稱性，且類風(fēng)濕各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查均陰性，故診斷類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎依據(jù)不足。痛風(fēng)是尿酸結(jié)晶沉積于關(guān)節(jié)、腎臟、皮下等部位，引發(fā)的急、慢性炎癥和組織損傷，與嘌呤代謝紊亂和（或）尿酸排泄所致的高尿酸血癥直接相關(guān)。該例患者既往無(wú)關(guān)節(jié)腫痛病史，尿酸無(wú)升高，故痛風(fēng)依據(jù)不足。該例患者服用抗甲亢藥物后出現(xiàn)多關(guān)節(jié)游走性疼痛，符合以上標(biāo)準(zhǔn)診斷為ATD關(guān)節(jié)炎綜合征。但患者有系統(tǒng)性紅斑狼瘡家族史，發(fā)病早期抗核抗體，抗心磷脂抗體陽(yáng)性，故不能完全排除系統(tǒng)性紅斑狼瘡。對(duì)患者進(jìn)行追蹤隨訪3個(gè)月，在激素逐漸減量過(guò)程中，多次復(fù)查抗核抗體及抗心磷脂抗體陰性，因此考慮發(fā)病早期為藥物性狼瘡可能性大。故本例患者診斷ATD關(guān)節(jié)炎綜合征合并藥物性狼瘡。

目前，ATD引起關(guān)節(jié)炎綜合征的機(jī)制尚不明確，研究人員認(rèn)為ATD藥物中的嘧啶結(jié)構(gòu)破壞了DNA結(jié)構(gòu)，硫醇組織作為半抗原，誘導(dǎo)自身抗體的產(chǎn)生，破壞了異常的免疫功能，為自身免疫反應(yīng)，但也許存在著某些遺傳易感性［4，10-13］。也有研究認(rèn)為：金屬銅會(huì)影響細(xì)胞谷胱甘肽代謝，并與ATD結(jié)合，在結(jié)合的過(guò)程中誘發(fā)白介素的釋放，從而導(dǎo)致炎癥［14］。

關(guān)于ATD關(guān)節(jié)炎綜合征的治療，一旦發(fā)生，應(yīng)立即停用ATD，同時(shí)可予非甾體抗炎藥物治療，通常需要1～3周，才能使癥狀消退，如效果不佳，可考慮使用激素治療。對(duì)于甲亢的后續(xù)治療，建議選擇131I治療或手術(shù)，如果患者未能接受131I或手術(shù)治療，在嚴(yán)密觀察病情的情況下可嘗試更另外一種ATD，但應(yīng)注意：兩種藥物之間存在高達(dá)50%的交叉反應(yīng)［12，15-17］。

綜上，ATD關(guān)節(jié)炎綜合征在甲亢治療過(guò)程中是較少出現(xiàn)的副作用，本例患者在服用MMI 1月后出現(xiàn)。特殊之處在于：患者及家屬拒絕行131I及手術(shù)治療，在尊重患者意愿的情況下，換用PTU治療，治療后未再出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛現(xiàn)象及其他不良反應(yīng)。這提示：對(duì)服用MMI后出現(xiàn)ATD關(guān)節(jié)炎綜合征的患者，如拒絕行131I治療或手術(shù)治療，在充分知情及簽署知情同意書(shū)的前提下，可嘗試更換另一種ATD小劑量治療，并密切觀察病情。