國家專利中藥組方治療慢性肺源性心臟病的用藥規律▲

陳秋涵 李東旭 楊建飛 王 賀 劉影哲 周亞濱

(1 黑龍江中醫藥大學，黑龍江省哈爾濱市 150040；黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院2 心血管二科，3 內分泌科，黑龍江省哈爾濱市 150040)

慢性肺源性心臟病(chronic pulmonary heart disease,CPHD)是由慢性肺部病變導致肺動脈高壓、右心室肥大，最終發展為右心衰竭的危重疾病[1]。疾病初期西醫多以抗炎治療為主，緩解期多以鎮咳、利尿、強心為主[2]。根據中醫理論，本病患者多為本虛之體，而西醫治療多傷正氣，使其本虛之體愈虧，心肺陽氣愈虛，病情遷延難愈。中醫以整體觀念和辨證論治為優勢，在疾病初期，已病防變，防止其日久及心。中醫注重補其不足，多從心、肺、脾、腎等共同調補論治[3]。國家專利庫中的中藥組方為臨床實踐所得，本研究分析其組方規律，并挖掘新方數據，以期為臨床治療CPHD提供更多的參考。

1 資料與方法

1.1 數據采集 登錄國家知識產權局網站(https://www.cnipa.gov.cn)，點擊“中國專利公布公告—高級查詢”界面，專利類型選擇“發明公布與發明授權”，文本名稱輸入“肺心病and中藥”“慢性肺源性心臟病and中藥”“肺心病and草藥”“慢性肺源性心臟病and草藥”，分別查詢后完成采集。檢索時間為2021年9月30日。

1.2 組方的篩選標準 納入標準：主要用于治療CPHD，治療藥物為中藥組方。排除標準：(1)專利中無明確中藥組方信息；(2)中藥組方藥味相同者；(3)保健品、飲品、食品等非中醫藥研究領域專利。

1.3 藥名規范與錄入 將藥物名稱依據《中華人民共和國藥典》[4]進行規范處理，如“麥門冬”規范為“麥冬”，若未歸屬于其中者，按照專利組方原稱進行錄入。錄入方式采取雙人獨立錄入，而后由第三人進行錄入校對，保證數據的準確性。

1.4 數據分析 將中藥組方錄入至中醫傳承輔助平臺(V2.5)，在“數據分析”中的“方劑分析”界面，對中藥組方進行用藥頻次分析、組方規律分析，并提取新方。(1)對納入中藥進行使用頻次分析后，依據《中藥學》[5]進行中藥分類，并進行四氣、五味及歸經統計。(2)在“組方規律”模塊中，在方劑分析模式下，將“支持度”調為11(表示所呈現的藥物組合至少在11份處方當中出現)，“置信度”調為0.6(表示在所有處方中含有某味或某些味中藥，另一味中藥出現在60%以上的處方中)，而后分別點擊“用藥模式”“規則分析”“網絡展示”，依次導出相關圖表。(3)基于本文中治療CPHD的處方數量，結合相關經驗，以及對不同參數提取數據的判讀，在“新方分析”模塊下將“相關度”設置為8，“懲罰度”設置為4，點擊“聚類”，藥物數量設置為3，得到基于復雜系統熵聚類的藥物核心組合，而后點擊“提取處方”，得到用于新方聚類的核心中藥組合，新方聚類后得到治療CPHD的新方組合。

2 結 果

2.1 藥物的使用頻次 經檢索篩選，共得到可用于治療CPHD的中藥組方專利91 項(即91個中藥組方)，共涉及中藥264味。其中使用頻次≥20次的中藥共11味，甘草的使用頻次最高，其次為五味子、茯苓、苦杏仁及人參。見表1。

表1 使用頻次≥20次的中藥

2.2 藥物的性味歸經 對264味中藥的四氣、五味及歸經進行統計，發現四氣以溫性、寒性常見，五味多為甘、苦、辛，歸經多歸屬肺經、心經、脾經藥物居多，見表2。

表2 中藥的四氣、五味、歸經頻數

2.3 基于關聯規則的處方規律 對91個中藥組方進行關聯規則分析，“用藥模式”共導出15種藥物組合，其中共包含11味中藥，常見的藥物模式有“人參、五味子”“甘草、五味子”等，見表3。對得出的15種藥物組合進行規則分析，得到8條藥物組合關聯規則，導出后按照置信度數值由大到小排列得到表4。此表含義以“白術→茯苓”舉例說明，“白術→茯苓”表示在91個組方中，當白術出現時，茯苓在白術出現的組方中出現的概率為70.0%，選擇適當的網絡布局進行展示(圖1)，可見組方中治療CPHD的核心藥物為五味子、茯苓、甘草等。

表3 15種藥物組合的出現頻數(支持度≥11)

表4 藥物組合的關聯規則(支持度≥11、置信度≥0.6)

圖1 藥物組合的關聯規則網絡 (支持度≥11)

2.4 新方分析 共得到15個基于復雜系統熵聚類的藥物核心組合(表5)，以及8個用于新方聚類的核心中藥組合(表6)，網絡展示如圖2。新方聚類后最終得到4個治療CPHD的新方組合(表7)，網絡展示呈現如圖3。

表5 基于復雜系統熵聚類的藥物核心組合

表6 用于新方聚類的核心中藥組合

圖2 用于新方聚類的核心中藥組合網絡

表7 治療CPHD的新方組合

圖3 治療CPHD的新方組合網絡

3 討 論

CPHD是現代醫學病名，在中醫學中沒有與CPHD完全對應的病名，大致相當于“肺脹”“心衰”“心水”等[6]。此外，根據CPHD患者的癥狀表現，可將其歸于中醫學中的胸悶、咳嗽、心悸等。中醫學認為，本病為肺系疾病，日久不愈，正氣虧虛，易感外邪，心肺同居于上焦，肺病及心所致；病機則多為本虛標實，其中本虛為疾病日久正氣虧虛或患者素體虧虛，標實為咳喘之癥、瘀血之因、痰飲之停；治法多采用益氣活血、溫陽化濕、利水消腫等。

本研究結果顯示，使用頻次最高的前11味藥物，以補虛藥居多，其次為止咳平喘藥，其中活血化瘀藥、溫里藥、收澀藥及利水滲濕藥皆為1味。可見，中醫治療本病的藥物中多以補虛藥物為主，這也與本病的素體虛寒之本虛病機相應。本病應用止咳平喘藥及收澀藥，旨在緩解其咳喘之癥，應用利水滲濕藥旨在緩解水腫之癥。活血化瘀藥可用于祛除心肺瘀久之血，張崇泉教授認為本病當以活血化瘀法為輔，因其病機關鍵在于正虛痰瘀，此外瘀血、水飲、痰濁為病理因素，故還需兼顧化痰以通利水道[7]。11味藥物中無清熱藥，而清熱之品多屬寒涼之性，接受中藥治療的CPHD患者多處于疾病遷延期或緩解期，寒涼之性易傷及陽氣，陽氣被傷易加重病情。《溫熱論》中所述的“濕勝則陽微”，韓明向教授強調本病之本虛為陽氣虛弱，陽虛陰盛則為虛寒之體，故應慎重使用寒涼藥，以免其用量過度而使陽氣再度受損，應多以溫陽化濕之法治療本病[8]。

本研究共納入91項中藥組方專利，包含264味中藥，其中使用頻次較多的藥物為甘草、五味子、茯苓、苦杏仁等。甘草有抗病毒、抗纖維化、抗炎、抗菌等作用，其中的三萜類成分為最重要的標志性成分。現代研究表明，光果甘草水醇提取物可以減輕肺部感染小鼠的支氣管的炎性細胞浸潤及其血管周圍水腫，從而降低病死率[9-10]。甘草的有效成分異甘草素、甘草酸、甘草甜素等可通過多種途徑，如抑制肺動脈平滑肌細胞的增殖、降低中性粒細胞數、調節趨化因子-2等相關因子的表達、抑制有絲分裂原活性蛋白激酶等相關信號通路等，對肺動脈高壓、慢性阻塞性肺疾病及急性肺損傷發揮治療作用[11]。五味子可通過保護心血管和緩解咳嗽來達到緩解CPHD臨床癥狀的目的。五味子中的有效成分五味子多糖和五味子乙素有明顯的消炎鎮咳作用[12-13]；此外，五味子可減輕心肌損傷面積并保護心腦血管[14-17]。茯苓多糖是茯苓中含量最多的成分，可抑制炎癥介質基因的表達和炎癥因子的釋放，增加抗炎因子水平，從而發揮抗炎作用[18]。茯苓酸可通過抑制心肌細胞肥大進而改善心腦血管功能[19-20]。苦杏仁有利水之效，《金匱要略》中提到“水去嘔止，其人形腫者，加杏仁主之”，從仲景用藥的變換規律來看，苦杏仁可有麻黃利水消腫之用，并可潤肺而止咳，使氣順則腫消。苦杏仁配伍甘草、人參可有補氣、暢通氣機之用；配茯苓可有明顯利水消腫之效；配伍五味子、人參、茯苓、甘草等可治療喘證；配伍茯苓、白術、甘草、葶藶子等可治療水腫。苦杏仁因具有止咳平喘、祛濕行水、利水消腫及寬胸理氣的作用，對本病的喘與腫之癥療效顯著[21]。此外，高頻藥物中的人參、茯苓、白術等，為參苓白術散與五苓散的核心組成藥物，這兩個組方對肺心病之心力衰竭均有顯著的治療效果[22]。

在藥物關聯規則中，“麥冬、人參→五味子”置信度為0.917，“麥冬、五味子→人參”置信度為0.846，提示所有含有麥冬與人參的中藥組方中，五味子出現的概率為91.7%，在所有含有五味子與麥冬的中藥組方中，人參出現的概率為84.6%。麥冬、人參及五味子有清肺、補肺、斂肺之效，兩者是生脈散的組成藥物，可推測生脈散為治療肺心病的常用基礎方劑。生脈散初見于張元素之著《醫學啟源》，書中云：“麥門冬，氣寒……加五味子、人參二味，為生脈散。”[23]方中人參為君，大補肺之氣，麥冬為臣，清心熱并潤肺燥，五味子為佐，斂肺氣且生津液，三者共奏保肺清心之功。因心主血脈與肺朝百脈之說，汪昂于《醫方集解》提及“補肺清心，則元氣充而脈復”，進一步指出生脈散之何以生脈，從中亦可見心肺同病可予生脈散之意。從現代研究來看，生脈散可降低血清中關鍵因子，包括血漿腦鈉肽、腫瘤壞死因子-α、心肌肌鈣蛋白Ⅰ、血管緊張素Ⅱ等，改善心臟的收縮與舒張功能，對慢性心力衰竭有明顯的改善作用，其作用靶點為內質網、細胞因子、肌成纖維細胞等[24-27]。以生脈散為理論基礎的生脈注射液對肺心病患者癥狀有明顯的改善作用，其可調節網狀內皮系統功能，進而降低平滑肌細胞活性，增強組織的耐缺氧能力及心肌收縮力[28]。

本研究結果提示，治療CPHD的處方依據為：中藥性味歸經方面應多選擇藥之氣為溫、寒、平之類，藥之味為甘、苦、辛之屬，藥物歸經為肺、心、脾、肝之品；在單味中藥選擇中，優選甘草、五味子、茯苓、苦杏仁等；藥對優選人參-五味子、甘草-五味子、白術-茯苓、黃芪-甘草等；藥物組合關聯度優選“麥冬、人參→五味子”“麥冬、五味子→人參”“白術→茯苓”等；基礎方可優選生脈散；新方組合優選葶藶子、茯苓、地龍、白術、靈芝、陳皮、熟地黃、肉桂、蒲公英、貝母、知母、冰片、石膏、天竺黃等。本研究得出的中藥組合分析結果及新方分析結果等，或可為CPHD提供更多的臨床診療思路，也為組方優選及新藥研發提供了一定的參考價值。然而由于未對每條中藥組方藥味之間的相互劑量配比進行挖掘，故仍需進行深入研究。