連續性腎臟替代治療對急性腎損傷患者臨床療效和外周血T淋巴細胞及炎性相關因子的影響

肖 德

重慶市第七人民醫院泌尿外科，重慶 400054

急性腎損傷(AKI)通常是指在短時間內出現包括腎功能、組織結構或者相關損傷標志物紊亂和異常在內的病理狀態，可見于急性腎衰竭、腎移植和急性腎小球腎小管性病變等[1]。AKI在臨床較為常見，發病率大約為6%[2]。

近年來，連續性腎臟替代治療(CRRT)已經突破了腎衰竭的適用征，被逐漸應用于治療AKI患者[3-4]。研究顯示，CRRT通過避免炎性因子介導的免疫抑制狀態，側面激活機體免疫應答，同時能夠清除血液中炎性介質，減輕炎性反應，維持內環境穩態[5]。雖然目前采用CRRT治療AKI已經在多家中心開展，但其具體作用機制尚未完全明確，且治療劑量和治療時機等細節規范并未完全成熟。因此，為了進一步明確CRRT治療AKI的作用機制，本研究納入了132例AKI患者，以期明確CRRT對AKI的治療效果，探索其對免疫狀態和炎性反應調節的相關機制。

1 資料和方法

1.1一般資料 將2018年5月至2021年7月本院收治的132例AKI患者按照隨機數表法隨機分為對照組(66例)和試驗組(66例)。對照組中，男42例，女24例；年齡25～73歲，平均(53.42±9.15)歲；體質量指數(BMI)(25.53±4.89)kg/m2；白細胞計數(12.15±3.95)×109/L；急性生理與慢性健康評分(APACHEⅡ評分)(25.32±5.13)分。試驗組中，男39例，女27例；年齡26～77歲，平均(53.96±10.53)歲；BMI(24.70±5.12)kg/m2；白細胞計數(13.12±5.87)×109/L；APACHEⅡ評分(25.39±6.18)分。本研究獲得本院倫理委員會審批，患者及家屬均知曉且自愿參與本研究并簽署知情同意書。兩組性別、年齡、BMI、白細胞計數、APACHEⅡ評分及感染部位比例比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

納入標準：(1)根據文獻[6]，符合AKI的診斷標準；(2)家屬具備良好的溝通能力且依從性較好，可以實現良好配合等。排除標準：(1)合并其他惡性腫瘤；(2)近期使用過免疫制劑或激素等藥物；(3)接受過器官移植；(4)凝血功能異常或合并活動性出血；(5)疾病終末期(如惡性腫瘤晚期)；(6)不能完成治療療程或不愿參與本研究。

1.2方法

1.2.1對照組 嚴格按照《感染性疾病診療指南》[7]進行標準化常規治療。予以廣譜抗菌藥物抗感染、液體復蘇及營養支持等治療。

1.2.2試驗組 在對照組的基礎上予以CRRT治療72 h，CRRT選擇連續性靜脈血液濾過法(CVVH)，具體流程如下。穿刺股靜脈后留置ARROW公司生產的單針雙腔導管，血濾器選擇Fresenius公司生產的AV600S，置換液由Fresenius公司生產的4008S血濾機制備，選擇的電解質濃度為Na+141 mmol/L、Ca2+1.5 mmol/L、K+3.5 mmol/L、Mg2+0.6 mmol/L、Cl-103 mmol/L、HCO3-35 mmol/L。置換液以前稀釋混合輸入，血流量為150～250 mL/min，劑量為25～45 mL/(kg·h)，根據凝血功能予以低分子肝素鈉抗凝，有出血傾向的患者予以無肝素抗凝。

1.3觀察指標 評估兩組患者治療前以及治療后1、7 d的APACHEⅡ評分；用FACS Caliber型流式細胞儀檢測外周血CD3+、CD4+T淋巴細胞比例以及CD4+/CD8+比值。采用酶聯免疫吸附試驗及透射比濁法測定外周血中炎性相關因子[C反應蛋白(CRP)、白細胞介素(IL)-6]的水平。

2 結 果

2.1兩組APACHEⅡ評分及炎性相關因子水平比較 經過1 d治療后，兩組APACHEⅡ評分、CRP、IL-6水平較治療前稍有降低，試驗組APACHEⅡ評分、CRP、IL-6水平低于對照組(P<0.05)。經過7 d治療后，兩組APACHEⅡ評分較治療前降低明顯，試驗組APACHEⅡ評分、CRP、IL-6水平明顯低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組APACHEⅡ評分及炎性相關因子水平比較

2.2兩組外周血T淋巴細胞亞組比例、CD4+/CD8+T淋巴細胞比值比較 試驗組外周血CD3+T淋巴細胞比例和CD4+T淋巴細胞比例及CD4+/CD8+T淋巴細胞比值在治療后1、7 d較對照組明顯升高(P<0.05)。但兩組CD8+T淋巴細胞比例比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組外周血T淋巴細胞亞組比例、CD4+/CD8+T淋巴細胞比值比較

3 討 論

近年來，CRRT治療AKI的臨床療效得到越來越多地證實，但其具體作用機制尚無定論[4]。本研究結果顯示，CRRT可明顯降低AKI患者APACHEⅡ評分，尤其在治療后7 d降低更為明顯。這一結果證實了CRRT在AKI治療中的臨床效果主要表現在治療后期，這一結論也與其他研究結論一致[5]。

有研究結果顯示，多條信號轉導通路在AKI的治療中發揮主導作用，其中炎癥相關機制在AKI患者早期治療中發揮著重要作用[8-9]。因此，本研究著重探討CRRT如何通過調節AKI患者的炎癥機制發揮其治療作用。本研究發現，CRRT治療后，AKI患者外周血CD3+和CD4+T淋巴細胞比例及CD4+/CD8+T淋巴細胞比值明顯上調，這表明CRRT誘導AKI患者免疫應答。而既往研究顯示，AKI患者處于“免疫冷漠”狀態，表現為外周血中T淋巴細胞比例低等[10]。因此，筆者認為CRRT很可能通過打破機體的免疫抑制，從而激活固有免疫和獲得性免疫功能，進一步促進免疫穩態。筆者發現CRRT治療后，AKI患者外周血中炎性相關因子如CRP和IL-6水平，在治療后7 d明顯下降，與其他中心研究結果類似[11-12]。炎癥因子水平的降低可能與免疫狀態激活有關，CRRT通過誘導AKI患者免疫活性，減少炎性相關因子分泌，從而抑制機體炎性反應。

AKI患者機體炎性反應是誘導體內單核巨噬細胞等多種炎癥細胞活化的綜合反應，在這一過程中可能產生大量炎性相關因子，如IL-6、CRP及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等，從而導致全身炎癥反應綜合征[13]。而受損腎臟組織在炎性相關因子的外界強烈刺激下，內皮細胞、單核細胞、巨噬細胞等炎性細胞重新活化，進一步促進炎性相關因子分泌，從而進入炎癥惡性循環[14]，導致AKI患者出現高分解代謝、內環境紊亂和血流動力學不穩定等級聯問題[2]。因此，阻斷炎癥級聯反應才是治療AKI的關鍵。

已有研究證實，在膿毒癥患者治療過程中，CRRT能夠降低外周血中炎性相關因子水平，升高免疫球蛋白水平及提高CD3+和CD4+T淋巴細胞比例，從而調節機體免疫功能[15]。還有研究證明，炎性反應活躍狀態下，被炎性相關因子激活的CD4+和CD25+調節性T淋巴細胞能夠誘導“無效免疫”狀態，即“免疫冷漠”[10]，這也在一定程度上佐證了本研究結論。筆者認為，在低免疫活性條件下，機體表現出對外來抗原刺激無應答，無法清除持續激活體內炎性反應的抗原，形成“炎性反應-免疫抑制-加重炎性反應”的惡性循環，而提高機體免疫活性，使機體擺脫免疫抑制狀態，同時及時清除外周血中炎性相關因子能有效治療AKI。

綜上所述，CRRT治療AKI效果明顯，其主要通過減少機體炎性細胞因子，避免機體進入“免疫冷漠”的抑制狀態，從而提高外周血CD3+T淋巴細胞和CD4+T淋巴細胞比例及CD4+/CD8+T淋巴細胞比值誘導免疫活性，進一步降低CRP及IL-6等炎性細胞因子水平，降低陷入“炎性反應-免疫抑制-加重炎性反應”惡性循環的風險。