糖皮質激素輔助治療結核性腦膜炎研究進展

白真臻 綜述，曾可斌 審校

重慶醫科大學附屬第一醫院神經內科,重慶400016

結核性腦膜炎(TBM)是肺外結核最嚴重的表現形式，好發于兒童和獲得性免疫缺陷者，即使在正確使用抗結核藥物的情況下，其病死率仍高達24.7%，幸存者遺留神經系統后遺癥的風險為50.9%[1]。1932年有動物實驗證實，將結核分枝桿菌死菌接種到經結核菌素致敏的家兔體內后，可引起腦膜炎甚至導致死亡，提示TBM組織損傷可能是由機體炎性反應失調引起。糖皮質激素具有強大的抗炎和免疫抑制作用，常用于控制各種情況下的炎性反應。1969年報道了第1個糖皮質激素治療TBM的試驗，證實了糖皮質激素在TBM治療中的臨床益處[2]，但其具體機制仍不清楚，本文綜述相關研究進展。

1 糖皮質激素在TBM中的作用機制

1.1糖皮質激素的抗炎作用 機體對結核分枝桿菌失調的免疫反應所導致的炎癥是TBM的重要發病機制，糖皮質激素主要通過其抗炎作用達到治療效果。糖皮質激素與受體結合形成復合體進入細胞核，激活的糖皮質激素-受體復合體可以與關鍵的促炎轉錄因子如激活蛋白-1(AP-1)、核因子-κB(NF-κB)結合并使其失活，或者通過GC反應元件，上調細胞因子抑制蛋白的表達，縮短細胞因子mRNA半衰期來調節促炎細胞因子的表達，減少炎癥相關蛋白的合成，從而發揮抗炎作用。炎性滲出物的減少保護了神經和血管，從而降低腦梗死和腦積水發生率，使得腦組織血供及顱內壓得以改善[3]。

盡管細胞因子可以介導炎癥，但不會直接引起組織損傷，目前比較重要的損傷介質主要有血管內皮生長因子(VEGF)、基質金屬蛋白酶(MMPs)、細胞黏附分子(ICAM)和血管黏附分子(VCAMs)，它們介導炎性介質流入和血管相關炎癥，破壞血腦屏障。既往研究提示，糖皮質激素可使腦脊液中MMP-9水平明顯降低，從而有效抑制中性粒細胞聚集，阻斷組織損傷的發生[4-5]。同樣也有研究表明，糖皮質激素能夠降低VEGF水平，且糖皮質激素能通過抑制線粒體來源的活性氧，減少炎癥-質粒的激活，減少活性氧和丙二醛水平升高介導的組織損傷[6]。

近年來，關于白三烯A4水解酶(LTA4H)基因啟動子rs17525495位點單核苷酸多態性影響TBM患者對糖皮質激素治療反應的研究逐漸增多。LTA4H基因分型影響促炎性白細胞三烯B4和免疫抑制性脂蛋白A4之間的平衡，主要通過腫瘤壞死因子-α(TNF-α)來調控免疫反應強度。TOBIN等[7]發現在斑馬魚中，LTA4H基因啟動子多態性與TBM的治療反應有關，并提出新的TBM發病假說，即對結核分枝桿菌過強或者過弱的免疫反應都會導致TBM，而LTA4H基因啟動子多態性可能在TBM發病機制中發揮關鍵作用，并可能提示患者對糖皮質激素治療的反應性。

1.2糖皮質激素可減少抗結核藥物不良反應，提高治療依從性 糖皮質激素可能通過減少抗結核藥物引起的肝損傷的發生來改善TBM患者的預后。據報道，藥物性肝損傷(DILI)是抗結核化療中最常見的嚴重藥物不良反應，利福平、異煙肼和吡嗪酰胺都具有肝臟毒性，約10%的人類免疫缺陷病毒(HIV)陰性患者會發生輕重不一的肝損傷，而在HIV陽性患者中，藥物性肝損傷可能更為常見，可達20%[8]。嚴重的肝損傷常導致抗結核方案中斷或改變，而抗結核治療中斷或改變是TBM患者死亡的獨立危險因素。細胞應激、細胞死亡、適應性免疫反應的激活和耐受失敗是DILI的重要機制之一，故糖皮質激素經常作為DILI患者的經驗性用藥[9]。T?R?K等[10]統計了545例TBM患者，安慰劑組發生不良事件的比例明顯多于地塞米松組(P=0.02),8例重型肝炎(1例死亡)均發生在安慰劑組，地塞米松組無1例發生。因此，地塞米松可能通過減少嚴重藥物不良事件的發生率等，進而提高抗結核藥物治療的耐受性和依從性來改善TBM患者的預后。

1.3糖皮質激素可能作為替代治療 TBM患者存在絕對或相對的皮質醇不足，應用利福平抗結核治療也會降低糖皮質激素的作用，故糖皮質激素應用于TBM可能可以作為皮質醇替代治療而發揮作用。神經內分泌相關的代謝異常在TBM中很常見，據統計，13.3%的患者組織腦垂體異常，42.7%的患者有相對或絕對皮質醇不足，這可能是由于TBM導致的顱底炎性物質滲出影響圍繞垂體、垂體柄和下丘腦的基礎結構，引發了一系列代謝異常。結核化療方案常用藥物利福平為肝藥酶誘導劑，可促進糖皮質激素代謝，減弱其作用。MAHALE等[11]對TBM患者、無菌性腦膜炎患者及健康者的腦脊液皮質醇水平進行測定，發現TBM患者皮質醇水平明顯低于無菌性腦膜炎患者及健康者，提示TBM患者存在皮質醇水平降低的情況，但是相關文獻還鮮見報道。

2 糖皮質激素治療TBM的應用

2.1應用于HIV陰性的TBM患者 PRASAD等[12]系統回顧糖皮質激素輔助治療TBM的臨床試驗，納入9項試驗研究，共計1 337例患者，發現隨訪3～18個月，糖皮質激素減少了近1/4患者的死亡(RR=0.75，95%CI=0.65～0.87)，提出糖皮質激素可增加HIV陰性的TBM患者生存期，但無法降低幸存者遺留的神經功能障礙的發生率。基于以上研究，針對HIV陰性TBM患者，大部分臨床指南推薦在抗結核治療基礎上輔助糖皮質激素治療TBM[13-14]。但是THUONG等[15]對越南545例TBM患者的隨機對照試驗中發現，雖然地塞米松組的兩年生存率高于安慰劑組(P=0.07)，但兩組的5年生存率比較差異無統計學意義(P=0.51)，且兩組5年后殘疾狀況比較差異無統計學意義(P=0.32)。

2.2應用于HIV陽性的TBM患者 合并HIV感染是否增加了發生TBM的風險，以及HIV感染對TBM臨床表現的影響一直存在爭議，但已有研究證實合并HIV感染是腦膜炎預后不良的獨立危險因素[16]。THWAITES等[17]納入了545例TBM患者，其中98例為HIV陽性，合并HIV感染的患者中，地塞米松組病死率較對照組低。

HIV陽性的TBM患者接受抗反轉錄病毒治療(ART)后可能會造成嚴重的矛盾反應，出現免疫重建炎癥綜合征(IRIS)，與結核相關的免疫重建炎癥綜合征稱之為TB-IRIS，表現為癥狀的復發和惡化，發病率為18%，發病機制尚不明了[18]。MEINTJES等[19]對接受抗結核治療的南非HIV陽性成人結核病患者進行的隨機對照試驗結果表明，潑尼松組39例(32.5%)和安慰劑組56例(46.7%)診斷出TB-IRIS，由此認為潑尼松可以降低TB-IRIS的發生率。目前，關于TBM合并HIV感染的成人腦膜炎患者是否能從糖皮質激素治療中獲益的臨床研究仍在進行中[20]。

2.3LTA4H基因多態性對糖皮質激素治療反應的影響 THUONG等[15]對764例成人TBM患者進行LTA4H基因分型研究，發現LTA4H基因分型與TBM患者炎癥細胞募集、預后及對糖皮質激素治療的反應有關；糖皮質激素對TT基因型患者的治療有積極作用，而對于CC基因型和CT基因型患者可能無效甚至有害。然而VAN LAARHOVEN等[18]對印度尼西亞427例HIV陰性的TBM患者進行了LTA4H基因啟動子多態性檢測，未發現LTA4H基因分型與病死率存在關聯(P=0.915)。WHITWORTH等[21]使用貝葉斯統計重新分析了上述幾項研究的數據，結果表明糖皮質激素治療對具有高炎癥表型基因的人效果最好，然而，無論遺傳背景如何，如果患者在接受治療前病情嚴重，糖皮質激素幾乎是無效的，而研究中不同人群的基因頻率及疾病嚴重程度差異可能導致了最終結果的差異。總之，LTA4H基因分型是否能夠預測成人TBM患者對糖皮質激素的反應仍不確定，相關的研究仍在進行[22]。

3 糖皮質激素治療TBM的關鍵因素

3.1糖皮質激素治療TBM的用藥方案 關于糖皮質激素輔助治療TBM的最佳藥物種類、劑量、療程、給藥時機、給藥途徑方面的研究很少。有研究對比了地塞米松和甲基強的松龍輔助治療TBM患者的療效，但未發現地塞米松和甲基強的松龍之間的優劣[23]。美國傳染病學會臨床實踐指南建議TBM患者使用地塞米松或強的松龍治療，在6～8周內逐漸減量，但對藥物劑量未做推薦[17]。英國感染學會推薦所有TBM患者應用糖皮質激素治療，采用降階梯療法，14歲以上的患者給予地塞米松0.4 mg/(kg·d)，在6～8周內逐漸減量[14]。PALIWAL等[24]在一項回顧性研究中采用了新的給藥方案,即在靜脈注射糖皮質激素病情持續改善48 h后,改為口服給藥,若改用口服給藥后病情惡化則重新開始靜脈注射。該方法與指南推薦方案[15]相比較,再入院率、病死率和手術并發癥發生率相似,但靜脈注射類固醇的天數和住院天數縮短。而基底滲出物和結核瘤的存在可能有利于早期從靜脈注射轉向口服，但較高的改良Rankin量表(mRS評分)則相反。

3.2糖皮質激素與其他藥物的相互作用 糖皮質激素與其他藥物之間的相互作用也不容忽視。利福平是細胞色素P450誘導劑，可促進糖皮質激素代謝，減弱其作用。有報道顯示，利福平可使潑尼松龍的血漿清除率提高45%，并使血漿濃度時間曲線下面積減少66%。當利福平和潑尼松龍聯合使用時，潑尼松龍的療效可能會大大降低[25]。該研究表明，大劑量靜脈注射利福平可能改善TBM的療效，而大劑量利福平與糖皮質激素聯用時糖皮質激素的劑量還需要進一步研究確定。

3.3糖皮質激素的不良反應 糖皮質激素不良反應主要有血糖升高、胃腸道出血、高血壓、骨質疏松等。部分臨床試驗報道了糖皮質激素相關不良事件，但報道的結果并不完全一致[26-27]。有研究表明，服用糖皮質激素治療組與對照組發生的不良事件數量相似，但皮質醇相關的不良反應發生率明顯增加，如高血糖、液體潴留、高血壓[26]。而MAYOSI等[27]發現，糖皮質激素治療組和對照組之間的不良事件發生率無明顯差異，但與類固醇相關的不良反應，包括胃腸紊亂、足部或面部腫脹和高血糖等的發生明顯增加。

4 小結與展望

目前研究提示糖皮質激素可以降低早期顱內炎性反應，預防腦積水、腦梗死和結核瘤的形成，降低TB-IRIS的發生率，還可以通過降低DILI的風險，減少肝損傷導致的抗結核治療中斷或改變，從而改善TBM的預后。了解糖皮質激素在TBM中的作用機制可能會有助于找到更有效的治療策略和新的替代藥物。而糖皮質激素是否對合并HIV感染或LTA4H基因分型為CT基因型和CC基因型的TBM患者有積極作用還不清楚，需要后續研究進一步分析，以此指導更精確的宿主定向治療。另外，糖皮質激素的最佳用藥方案還需更多的隨機對照試驗提供循證醫學證據。