蛋白C、蛋白S在糖尿病腎病早期診斷中的應用*

陳 旭,楊 茜,李承彬Δ

1.長江大學附屬荊州醫院醫學檢驗部,湖北荊州 434020；2.荊州市荊州區中醫醫院院感科，湖北荊州 434020

糖尿病腎病是糖尿病較常見和嚴重的慢性并發癥之一，是由微血管病變所致的腎小球疾病，其病理表現復雜，多為慢性進行性發展，最終可能發展為腎衰竭，病死率極高[1]。糖尿病腎病的早期發現有利于盡早為患者制訂合理的治療方案，臨床意義重大。長期以來，微量清蛋白尿是評估糖尿病腎病進展的重要指標，近年來研究表明，僅基于蛋白尿并不能很好地評估糖尿病腎病的嚴重程度及進展情況，且并不是所有發展為腎衰竭的患者都會出現蛋白尿[2-3]。作為糖尿病腎病檢查“金標準”的病理組織活檢，為有創性檢查，有研究發現，糖尿病腎病的臨床表現與腎臟病理之間存在不一致性[4-5]。因此，尋找新的用于評估早期糖尿病腎病的生物學指標意義重大。

蛋白C(PC)是一種依賴維生素K的絲氨酸蛋白酶原，是生理性抗凝系統的重要組成，活化的蛋白C(APC)在磷脂和鈣離子作用下參與凝血因子Ⅴ、Ⅷ的滅活[6]。研究表明，PC活性的降低，可導致靜脈血栓、動脈血栓、肺栓塞等血栓性疾病的發生[7-8]。同樣作為依賴維生素K的蛋白質，蛋白S(PS)由肝細胞合成，能夠增強PC的活性，其活性的下降或缺乏同樣能夠導致血栓的形成[9]。目前關于PC、PS與糖尿病腎病關系的研究甚少，本研究通過單純糖尿病組、早期糖尿病腎病組中PC、PS活性的比較，以探討其對于糖尿病腎病早期診斷的價值及意義，為臨床評估糖尿病患者病情進展提供科學依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年9-12月荊州市中心醫院內分泌科住院的63例2型糖尿病患者，2型糖尿病診斷依據為世界衛生組織糖尿病專家委員會(1999年)提出的診斷標準：糖尿病癥狀加空腹血糖(FBG)≥7.0 mmol/L或隨機血糖(RBG)≥11.1 mmol/L，或口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)2 h血糖≥11.1 mmol/L。依據糖尿病腎病納入及排除標準將63例2型糖尿病患者分為單純糖尿病組(33例)和早期糖尿病腎病組(30例)。早期糖尿病腎病組中，男18例，女12例；平均年齡(60.03±11.76)歲；住院首次RBG平均水平(12.9±6.36)mmol/L。單純糖尿病組中，男20例，女13例；平均年齡(54.06±11.78)歲；住院首次RBG平均水平(12.3±5.62)mmol/L。兩組研究對象性別、年齡、RBG比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

納入標準：(1)依據美國糖尿病協會(ADA)推薦的尿微量白蛋白與尿肌酐比值(UACR)，早期糖尿病腎病診斷標準為30 mg/g≤UACR<300 mg/g；單純糖尿病診斷標準為UACR<30 mg/g且腎小球濾過率(eGFR)≥30 mL/(min·1.73 m2)。(2)入組患者近期未服用影響腎功能的藥物。

排除標準：(1)有除糖尿病外其他內分泌疾病，或心血管、泌尿及免疫系統疾病患者；(2)原發性腎病、腎動脈狹窄，以及心臟、肝臟及其他全身疾病所致的腎臟疾病。

1.2方法 所有入組患者均采集靜脈全血3 mL。全血標本均使用含枸櫞酸鈉抗凝劑真空管進行送檢。標本于3 500 r/min條件下離心10 min后，取其血漿于美國沃芬全自動血凝儀ACL TOP 750 LAS檢測其PC、PS活性。

2 結 果

2.1早期糖尿病組與單純糖尿病組PC、PS活性比較 早期糖尿病腎病組PC活性為(76.40%±12.84%)，低于單純糖尿病組的(81.85%±17.72%)，二者比較差異有統計學意義(P<0.05)。早期糖尿病腎病組PS活性為(86.43%±13.45%)，單純糖尿病組PS活性為(81.83%±19.41%)，二者比較差異無統計學意義(P=0.35)。見圖1。

圖1 早期糖尿病腎病組與單純糖尿病組PC、 PS活性比較

2.2PC活性用于糖尿病腎病早期診斷的診斷價值 以靈敏度為縱坐標，(1-特異度)為橫坐標，繪制診斷早期糖尿病腎病的ROC曲線，結果顯示，PC活性用于糖尿病腎病早期診斷，靈敏度為91.7%，特異度為70.0%，曲線下面積(AUC)為0.773，最佳截斷值為62.5%。見圖2。

圖2 PC活性用于早期糖尿病腎病診斷的ROC曲線

3 討 論

糖尿病腎病患病率高，大多數為慢性進展，最終可進展為腎衰竭，因此，尋找糖尿病腎病的早期標志物具有重要臨床意義。

目前，許多生物標志物能否用于糖尿病腎病的早期診斷正處于研究階段。有文獻表明，血常規檢查能夠用于糖尿病腎病的早期診斷，陳海南[10]的研究發現，早期糖尿病腎病患者白細胞計數高于健康人群，紅細胞計數、血紅蛋白水平、血小板計數均低于健康人群。王英杰[11]的研究支持了這一結論，他發現早期糖尿病腎病患者無明顯貧血癥狀，但多項紅細胞相關指標存在明顯下降趨勢，通過血常規檢查能夠對早期糖尿病腎病提供診斷依據。靳蓓蓓[12]在研究中發現，糖尿病腎病患者各項生化指標中糖化血紅蛋白水平明顯升高，在糖尿病腎病中的診斷價值最高。除此之外，尿液生物標志物也是目前研究的熱點。有研究表明，中性粒細胞明膠酶相關的脂蛋白(NGAL)與腎功能的快速下降密切相關[13]，有研究則指出NGAL在腎小球損傷標志物出現之前就已出現[14]，這些研究均提示NGAL或許可成為糖尿病腎病早期診斷的標志物。炎性因子介導的免疫反應是否能夠預測糖尿病腎病的發生也是目前廣泛關注的課題。LIAO等[15]發現，觸珠蛋白(HPT)在糖尿病腎病患者中的水平與健康人群相比存在明顯差異，鑒于HPT與肌酐比值能夠作為早期腎功能下降的獨立預測因子，HPT能否作為早期糖尿病腎病的一項炎性標志物，還需進一步的臨床驗證。

本研究通過回顧性分析33例單純糖尿病患者及30例早期糖尿病腎病患者，發現PC活性在兩組間差異有統計學意義(P<0.05)；PC活性作為診斷早期糖尿病腎病的指標，靈敏度為91.7%，特異度為70.0%。但PS活性在兩組間差異無統計學意義(P>0.05)。此外，由PC活性診斷早期糖尿病腎病的最佳截斷值為62.5%可知，當PC活性<62.5%時，患者有可能已發展為早期糖尿病腎病。

綜上所述，PC活性可作為一種潛在的生物學標志物用于糖尿病腎病的早期診斷。但是本研究病例數較少，還需要更多臨床病例來證實本研究結論，且單一指標容易受與指標相關特定因素的影響，因此還需要探討新的標志物對糖尿病腎病的診斷進行評估。