低密度脂蛋白表型B與血漿致動脈硬化指數相關性研究*

蘇珍珍，董國鋒，王占科，孫 衛，胡 巍,4，陳協輝

1.河北北方學院醫學檢驗學院，河北張家口 075000；2.寧波美康盛德醫學檢驗所血脂研究院，浙江寧波 315040；3.寧波市第七醫院全科醫學科，浙江寧波 315040；4.鄞州區中醫院檢驗科，浙江寧波 315040；5.深圳市龍華區中心醫院心血管科，廣東深圳 518110

動脈粥樣硬化性心血管疾病是全球發病率和病死率較高的疾病之一[1]。血脂異常是動脈粥樣硬化的重要原因之一。低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的致動脈粥樣硬化作用幾乎毫無爭議，已被列為首要治療靶標。三酰甘油(TG)與動脈粥樣硬化的關系一直頗受爭議，高TG合并低高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)是否具有高動脈粥樣硬化風險也逐漸成為關注焦點。血漿致動脈硬化指數(AIP)由Log10(TG/HDL-C)計算得出，研究發現AIP對心血管事件的發生預測能力較好[2-3]。胰島素抵抗能誘導載脂蛋白C3、血管生成素樣蛋白8上調抑制脂蛋白酯酶的活性而使TG代謝減慢[4]，同時增加肝脂酶的活性導致HDL-C在腎臟清除加速[5]。上述過程導致TG/HDL-C比值發生變化，從而使AIP隨之增高，故AIP具有部分反映胰島素抵抗的價值。血脂相關動脈粥樣硬化指標已不再局限于LDL-C、TG等傳統血脂指標，小而密低密度脂蛋白膽固醇(sdLDL-C)、小而密低密度脂蛋白(sdLDL)同樣被認為具有致動脈粥樣硬化作用[6-7]。低密度脂蛋白表型B陽性是判定LDL-C中是否以sdLDL-C為主的一個定性指標[8]。胰島素抵抗與脂蛋白代謝密切相關，胰島素抵抗時常伴隨sdLDL水平升高，低密度脂蛋白表型B可能也會出現陽性的情況[5]，推斷AIP可能在一定程度上能反映胰島素抵抗[9]。LDL密度模式檢測步驟繁瑣、費用昂貴，目前尚未在臨床普及。本研究旨在分析AIP與低密度脂蛋白表型B陽性的相關性，并探討AIP預測低密度脂蛋白表型B陽性的價值，從而為AIP預測動脈粥樣硬化的價值提供更多臨床依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 納入2020年1月至2021年6月深圳市龍華區中心醫院、鄞州區中醫院體檢中心390例通過垂直密度梯度離心全自動血脂譜檢測(VAP)技術檢測血脂亞組分的高脂血癥人群病例資料。計算高三酰甘油血癥患者AIP[即Log10(TG/HDL-C)]。將納入者根據AIP[10]分為低風險組186例(<0.11)、中風險組48例(0.11～0.21)、高風險組156例(>0.21)。本研究通過深圳市龍華區中心醫院、鄞州區中醫院倫理委員會批準，所有患者簽署知情同意書。

1.2納入及排除標準 納入標準:高脂血癥參考相關指南[11]，(1)血清總膽固醇(TC，正常范圍3.1～5.2 mmol/L)；(2)TG(正常范圍 0.4～1.7 mmol/L)；(3)LDL-C(正常范圍0.0～3.4 mmol/L)；(4)HDL-C(正常范圍>1.03 mmol/L)；上述4項中出現(1)、(2)、(3)中任意一項高于正常值或合并有(4)低于正常值，無論是否合并其他疾病，即診斷為高脂血癥。吸煙定義為連續吸煙1年以上，每天吸煙≥1支；有戒煙史但連續戒煙時間<6個月者為吸煙陽性。飲酒定義為過去一年內至少飲酒12次及以上。高血壓診斷根據《中國高血壓防治指南(2018年修訂版)》[12]，患者安靜休息后，采用經核準的水銀柱或電子血壓計，非同日3次測量患者上臂肱動脈部位血壓，收縮壓均≥140 mm Hg和(或)舒張壓≥90 mm Hg，或有明確高血壓病史。糖尿病診斷標準采用《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[13]，糖尿病癥狀(多飲、煩渴多飲和難以解釋的體重減輕)加隨機血糖≥11.1 mmol/L或空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L或口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)2 h血糖≥11.1 mmol/L，或有明確的糖尿病病史。腰圍測量：腋中線肋弓下緣與髂棘連線中點水平。體質量指數(BMI=體質量÷身高2)。排除標準：(1)近期(4周內)處于急性感染、外傷、手術狀態；(2)繼發因素導致血脂代謝異常(腫瘤、甲狀腺疾病、激素替代或抗結核治療等)；(3)近期(4周內)服用降脂藥物及影響血脂代謝的藥物；(4)肝腎功能不全；(5)藥物和酒精成癮；(6)臨床資料不全。

1.3檢測指標

1.3.1一般生化指標 所有研究對象均在空腹狀態靜脈采血3.0 mL?？崭範顟B指禁食12 h且不輸注葡萄糖及其他營養液后，患者情緒穩定且靜臥狀態?？崭寡恰⒏文I功能測定采用酶法，超敏C反應蛋白(hs-CRP)采用免疫比濁法在日立生化分析儀7180型上進行測定。血常規采用流式細胞法在希森美康五分類血細胞分析儀2000i進行測定。試劑盒均從美康生物技術有限公司購買；甲狀腺功能、空腹胰島素(Fins)采用羅氏電化學發光儀cobase.e411進行測定。各指標測定嚴格按照檢測試劑盒說明書進行。

1.3.2血脂亞組分指標 主要檢測低密度脂蛋白表型B。在檢驗科留取患者的血液標本，離心后吸取血清裝入無菌尖底離心管，將標本保存至-80 ℃冰箱，并去除溶血的標本。檢驗方法采用美國VAP血脂亞組分技術檢測，由寧波美康盛德醫學檢驗所VAP實驗室提供檢驗結果。

2 結 果

2.1一般情況 3組患者性別、吸煙率、飲酒率、高血壓率、糖尿病率、動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)率、BMI、Fins、FPG、hsCRP、TC、TG、HDL-C、AIP和LDL-C水平比較差異均有統計學意義(P<0.05)，年齡比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組人群一般情況及血脂指標比較或n/n或n(%)]

組別nASCVD BMI(kg/m2)腰圍(cm)Fins(mmol/L)FPG(mmol/L)hsCRP(mmol/L)低風險組18624(12.9)20.02±3.0380.46±11.601.0±0.54.3±0.71.8±0.8中風險組4810(20.8)23.35±2.2386.54±8.673.5±0.95.4±0.52.3±0.5高風險組15638(24.4)26.31±3.3894.27±10.2014.0±6.05.9±0.44.5±0.9F/χ27.6021.4413.8414.2010.238.26P0.020<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001

組別nTC(mmol/L)TG(mmol/L)HDL-C(mmol/L)AIPLDL-C(mmol/L)低風險組1864.98±0.321.14±0.341.54±0.430.06±0.012.92±0.37中風險組485.19±0.281.59±0.221.11±0.150.18±0.053.13±0.24高風險組1565.35±0.273.02±2.470.99±0.210.51±0.123.28±0.22F/χ261.1845.41123.49162.1459.19P<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001

2.23組人群低密度脂蛋白表型B陽性率比較 3組人群低密度脂蛋白表型B陽性率比較差異有統計學意義(P<0.05)，高風險組低密度脂蛋白表型B陽性率明顯高于中風險組和低風險組，中風險組低密度脂蛋白表型B陽性率明顯高于低風險組(P<0.05)。見表2。

表2 3組人群低密度脂蛋白表型B陽性率比較

2.3低密度脂蛋白表型B陽性與AIP、TG和HDL-C相關性分析 390例高脂血癥人群低密度脂蛋白表型B陽性與TG、AIP呈正相關(r=0.569、0.769，P<0.01)，與HDL-C呈負相關(r=-0.411，P<0.01)。

2.4AIP、TG、HDL-C對低密度脂蛋白表型B陽性預測價值比較 TG、HDL-C及AIP預測診斷低密度脂蛋白表型B陽性的AUC分別為0.823(95%CI：0.769～0.878,P<0.01)、0.673(95%CI：0.603～0.744,P<0.01)和0.875(95%CI：0.839～0.911,P<0.01)。AIP、TG的AUC比較差異有統計學意義(Z=2.18，P<0.05)。AIP預測低密度脂蛋白表型B陽性的最佳截斷值為0.30，此時靈敏度為82%，特異度為88%。見圖1。

圖1 AIP、TG、HDL-C預測診斷低密度脂蛋白表型B陽性的ROC曲線圖

3 討 論

低密度脂蛋白(LDL)顆粒的氧化是導致動脈粥樣硬化的首要步驟，氧化的LDL顆粒可誘導炎癥和免疫反應進一步參與動脈粥樣硬化的發生[8]。sdLDL-C攜帶較少的抗氧化維生素，同時含有較少的唾液酸增加了其與動脈壁的親和力，使之更容易導致動脈粥樣硬化進展[8]。根據LDL顆粒直徑不同可將其分為A、B、A/B 3種表型[14-15]：A型是由直徑≥25.5 nm大而輕的LDL顆粒為主峰構成(以LDL1、2為主)，而B型是由直徑<25.5 nm小而密的LDL顆粒為主峰構成(以LDL3、4為主)，A/B型是直徑介于兩者之間的混合型。低密度脂蛋白表型B是評估動脈粥樣硬化的指標之一，VAP技術檢測結果準確。AIP只需要檢測TG和HDL-C后計算得出，簡單方便。本研究采用國內先進的VAP技術測定低密度脂蛋白表型B，結果證明低密度脂蛋白表型B陽性與AIP呈正相關，且AIP可預測低密度脂蛋白表型B陽性，值得基層醫院推廣。

本研究發現，3組間人群低密度脂蛋白表型B陽性率之間差異有統計學意義(P<0.05)，低密度脂蛋白表型B陽性與AIP和TG呈正相關，與HDL-C呈負相關，從而證實了AIP與低密度脂蛋白表型B陽性具有良好的相關性，進一步可以推斷當出現高TG水平合并低HDL-C水平時更容易導致低密度脂蛋白表型B陽性。

本研究還通過ROC曲線分析發現，TG、HDL-C及AIP預測低密度脂蛋白表型B陽性的AUC比較，AIP的AUC最大，其次是TG和HDL-C，并且當AIP為0.30時，預測低密度脂蛋白表型B陽性的靈敏度和特異度最高。本研究為非前瞻性研究，中風險組入組人群較少，可能存在選擇偏倚。本研究主要納入的人群為空腹檢測血脂人群，得出的結論僅對空腹檢測血脂人群有參考意義，但為AIP在基層全科心腦血管疾病的控制和預防提供了新思路。