不明原因性早期流產與甲狀腺過氧化物酶抗體、孕酮及子宮動脈血流動力學參數相關性研究*

朱曉芳,伍 麗,鄧雨峰,賴雪梅,黃金園,何 麗,黃 嬋

重慶醫科大學附屬婦女兒童醫院婦產科，重慶 400020

不明原因性早期流產病因復雜，多進展至習慣性流產，影響患者生活質量，長期以來一直備受臨床關注[1]。既往報道顯示，對于不明原因性早期流產孕婦，妊娠期可伴有子宮動脈血流動力學異常[2]，但其仍不能解釋部分血流正常患者流產原因。甲狀腺過氧化物酶(TPO)抗體是目前廣泛應用于自身免疫性甲狀腺疾病診治中的抗體類型[3-4]，葉文慧等[5]報道提到，TPO抗體陽性可能增加妊娠并發癥的發生率。有研究表明，血清孕酮與流產存在一定關系[6-7]。但關于不明原因性早期流產與TPO抗體、孕酮及子宮動脈血流動力學參數的相關性的研究鮮見報道。因此，本研究收集1 200例不明原因性早期流產患者的臨床資料，探討TPO抗體、孕酮及子宮動脈血流動力參數在不明原因性早期流產患者診療中的臨床價值，為臨床干預提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 納入2019年2月至2020年2月本院1 200例不明原因性早期流產孕婦作為研究對象。年齡(28.94±7.63)歲；體質量指數(21.57±2.02)kg/m2。納入標準：(1)年齡20～35歲；(2)既往有不明原因性自然流產史；(3)平素月經周期21～35 d，平均28 d；(4)停經10周內，尿人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)或血β-HCG陽性，超聲檢查結果提示宮腔內有單個孕囊，并且孕囊內見原始心管搏動。排除標準：(1)存在自身免疫性疾病、內分泌異常、子宮畸形、腫瘤、染色體異常；(2)存在高血壓、心律失常等影響血流動力學的疾病，近期服用影響血管擴張收縮類藥物；(3)超聲檢查結果提示雙胎及多胎妊娠；(4)接受體外受精-胚胎移植技術；(5)無法長期配合隨訪。

1.2方法 均在患者停經6～10周行陰道三維超聲檢查，記錄子宮動脈血流動力學參數[收縮期峰值與舒張末期流速比值(S/D)、阻力指數(RI)、搏動指數(PI)]。在患者6～10周檢測患者肘靜脈血，檢測TPO抗體和血清孕酮水平。根據TPO抗體檢測結果將1 200例患者分為TPO抗體陽性組和TPO抗體陰性組，比較兩組患者血清孕酮和子宮動脈血流動力學參數水平，分析TPO抗體、血清孕酮與子宮動脈血流動力學參數的相關性。將1 200例患者分為非多次流產組(流產次數<3次)和多次流產組(流產次數≥3次)，比較兩組患者RI、PI及S/D等子宮動脈血流動力學參數水平，以流產次數是否≥3次為狀態變量，以血清TPO抗體、血清孕酮及子宮動脈血流動力學參數為檢驗變量，分析其判斷發生多次流產的價值。

1.2.1陰道三維彩超檢查 采用JH-970型三維彩色多普勒超聲診斷儀，患者取截石位，經陰道置入探頭，至陰道后穹窿部，行子宮矢狀面和橫斷面掃描，記錄子宮形態、位置，暴露子宮動脈升支，信號充盈后啟動三維多普勒功能模式，獲取清晰多普勒脈沖血流頻譜，測定S/D，計算RI與PI。

1.2.2TPO抗體與血清孕酮檢測 取清晨肘靜脈血5 mL，離心后送檢。采用全自動化學發光免疫定量分析儀，以化學發光法檢測血清TPO抗體水平，試劑盒由武漢明德生物科技股份有限公司提供，采用放射免疫法檢測血清孕酮水平，試劑盒由北京福瑞生物工程公司提供。以TPO抗體水平≥5.61 IU/mL為TPO抗體陽性[8]。

2 結 果

2.1兩組孕酮水平比較 1 200例患者均獲得有效數據，其中TPO抗體陽性組684例，血清孕酮水平為(18.52±6.09)mg/L，TPO抗體陰性組516例，血清孕酮水平為(29.44±7.32)mg/L，兩組血清孕酮水平比較，差異有統計學意義(t=28.176，P<0.001)。

2.2兩組RI、PI及S/D比較 TPO抗體陽性組患者RI、PI及S/D均高于TPO抗體陰性組患者，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組RI、PI及S/D比較

2.3TPO抗體、孕酮與子宮動脈血流動力學參數相關性分析 Pearson線性相關分析結果顯示，TPO抗體水平與RI、PI及S/D呈正相關(r=0.328、0.419、0.519,P<0.05)，孕酮水平與RI、PI及S/D呈負相關(r=-0.414、-0.279、-0.283，P<0.05)。

2.4不同流產次數患者RI、PI及S/D比較 1 200例患者中流產<3次者530例，流產≥3次者670例。非多次流產組患者與多次流產組患者RI、PI及S/D水平比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同流產次數患者RI、PI及S/D比較

2.5子宮動脈血流動力學參數、TPO抗體及孕酮對多次流產的診斷價值 分別以RI、PI、S/D、TPO抗體及孕酮水平為檢驗變量，以流產次數是否≥3次為狀態變量，繪制ROC曲線，結果顯示，RI、PI及S/D對多次流產有一定的診斷價值，其曲線下面積(AUC)分別為0.732、0.712、0.699(P<0.05)。血清孕酮診斷多次流產的AUC為0.733(95%CI：0.641～0.825，P<0.001)，靈敏度為0.768，特異度為0.594，最佳截斷值為21.50 ng/L。血清TPO抗體水平診斷多次流產的AUC為0.690(95%CI：0.594～0.785，P<0.001)，靈敏度為0.734，特異度為0.536，最佳截斷值為5.7 IU/mL。根據平行診斷試驗原則，聯合子宮動脈血流動力學參數、血清TPO抗體及血清孕酮水平，以流產次數是否≥3次為狀態變量，以最佳截斷值為界作為檢驗變量，繪制ROC曲線，結果顯示聯合檢測診斷多次流產的AUC為0.838(95%CI：0.763～0.914，P<0.001)，靈敏度為0.911，特異度為0.766，見圖1～4、表3。

圖1 子宮動脈血流動力學參數診斷多次流產的ROC曲線分析

圖2 血清孕酮診斷多次流產的ROC曲線分析

圖3 TPO抗體水平診斷多次流產的ROC曲線分析

表3 子宮動脈血流動力學參數、TPO抗體及孕酮對多次流產診斷效能分析

圖4 聯合檢測診斷多次流產的ROC曲線分析

3 討 論

不明原因性早期流產多表現為反復多次不能明確病因的流產，是造成宮腔黏連和不孕癥的重要原因[9]，進一步探討不明原因性早期流產的病理機制，并對流產進行早期預測對改善妊娠結局具有重要意義。既往報道顯示，不明原因性早期流產與患者生活環境、生殖道感染及流產史等多種因素有關[10-11]，但均不能明確解釋其流產機制，使其成為臨床治療難點。子宮動脈升支是妊娠早期主要血供來源，受孕以后，子宮動脈改變屈曲狀態，逐漸伸展增粗，使血流速度加快，以便為胚胎發育提供營養[12-13]。但隨著孕周延長，胚泡外層的合體滋養層侵蝕作用越發顯著，進而破壞子宮螺旋動脈肌層，導致子宮動脈彈性血管阻力降低，形成“高流低阻”現象[14]，使PI、RI降低。而若發生不明原因性早期流產，滋養細胞侵蝕作用被抑制，子宮動脈形態未發生顯著改變，這使得子宮動脈依然保持較高阻力[15]，表現為PI、RI較高。本研究采用經陰道三維彩色超聲檢查，結果顯示不同流產次數患者RI、PI及S/D比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，提示子宮動脈血流動力學參數有助于評估流產風險。解丹等[16]也認為PI、RI升高多提示凝血異常和血栓形成，這將成為胎盤損傷和流產的誘因。韋卉等[17]則發現，S/D不僅可評估子宮胎盤血流灌注狀態，還有助于衡量胎盤滋養細胞侵襲能力，與本研究結果基本一致。

本研究還發現不同TPO抗體狀態患者PI、RI及S/D比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，推測TPO抗體可能通過影響子宮動脈血流灌注，影響妊娠結局。TPO是甲狀腺疾病的特異性抗體，既往有學者認為TPO抗體陽性不僅可增加甲狀腺功能紊亂發生的概率，也可增加先兆子癇、流產等不良妊娠發生風險[18-19]。TPO抗體陽性多提示甲狀腺功能紊亂，這可能成為影響妊娠早期子宮動脈血流灌注的潛在誘因。但也有報道認為TPO抗體篩查對指導妊娠的價值有限，這可能與納入樣本量的差異有關[20]。另外，孕酮是維持妊娠的重要條件，LEE等[21]報道已證實監測孕酮水平對指導臨床、防治先兆流產具有重要意義。陳延斌等[22]還將血清孕酮<20 ng/mL作為高危妊娠的標準。因此，本研究將血清孕酮作為預測流產的血清指標，結果顯示血清孕酮與RI、PI及S/D呈負相關，提示對于不明原因性早期流產患者，動態監測孕酮可能有助于指導臨床，改善妊娠結局。

本研究結果顯示，血清孕酮、TPO抗體及子宮動脈血流動力學參數對多次流產具有一定的診斷價值，聯合檢測對診斷多次流產的AUC大于單項指標，提示不明原因性早期流產可能是多因素綜合作用的結果，對于有不明原因流產史的孕婦，聯合監測TPO抗體、血清孕酮及子宮動脈血流動力學參數有助于提高預測的準確性，以指導臨床，降低流產風險。

綜上所述，經陰道三維超聲檢測的RI、PI及S/D，子宮動脈血流動力學參數與TPO抗體和血清孕酮水平相關，聯合檢測子宮動脈血流動力學參數、TPO抗體和血清孕酮對多次流產具有較高的診斷價值，但本研究僅為初步研究，樣本量較小，同時未開展長期隨訪，僅對多次流產的預測，未能觀察各指標與不明原因性早期流產患者最終妊娠結局的關系，還需后續增大研究樣本、延長隨訪時間以獲得更為可靠的結論。