導管/靜脈直徑比預測血液腫瘤患者有癥狀性PICC相關血栓的研究

許匯娟，劉穎，姚嘉麗，姚晶晶，陳敏，邱甜甜

由于化療周期長，反復穿刺易致靜脈損傷，化療藥物外滲容易引發局部組織不可逆性壞死等原因，PICC已成為越來越多腫瘤患者首選的靜脈通路。血液腫瘤患者是PICC相關有癥狀性血栓(PICC related Symptomatic Vein Thrombosis，PICC-SVT)的高發人群。2020年發表的一項Meta分析[1]結果顯示，置管后血液腫瘤患者PICC-SVT發生率高達5%～7%。另一項包含1 142例PICC導管的前瞻性調查研究[2]顯示，血液科患者PICC-SVT發生風險是其他患者的12.46倍。PICC-SVT常表現為置管側手臂腫脹、麻木、疼痛，穿刺口紅腫、滲血和滲液以及側支靜脈擴張和皮溫升高等[3]，嚴重影響患者生活質量。血栓一旦脫落隨血液循環至肺動脈可引發肺栓塞而危及生命[4]。因此，對血液腫瘤患者進行PICC-SVT預防意義重大。目前，有多項研究表明導管直徑大、靜脈直徑小與導管相關血栓(PICC related Vein Thrombosis，PICC-VT)的發生密切相關[5-7]。2021版美國靜脈輸液協會(Infusion Standards of Practice，INS)[8]建議：在滿足臨床輸液需求的前提下，應選擇較小直徑的導管(以4Fr為宜)和較大直徑的靜脈置管，置管前測量并計算導管/靜脈直徑比(Catheter to Venous Ratio，CVR)，確保其不超過45%；然而，國內有研究建議置管時應盡可能保證CVR≤34%以降低PICC-VT發生風險[9]。值得注意的是，目前關于CVR的研究常涉及多種類型的腫瘤患者和/或非腫瘤患者，部分研究結局指標未明確區分有癥狀性和無癥狀性血栓，對預防血液腫瘤患者PICC-SVT的指導意義有限。因此，本研究旨在探討血液腫瘤患者導管/靜脈直徑比最佳臨界值，為臨床置管操作者提供依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 采用便利抽樣法，選取2020年1月1日至12月31日在南方醫科大學南方醫院血液科留置PICC的患者作為研究對象。納入標準：①年齡≥18歲；②未接受造血干細胞移植；③符合PICC置管條件，且自愿簽署知情書參與本研究；④意識清楚，能夠自主配合置管和隨訪。排除標準：因治療需要置入雙腔或三腔PICC。剔除標準：①因放棄治療、意外脫管、發熱及死亡等原因非計劃拔管；②穿刺點及以上部位皮膚過敏、破潰等原因無法行B超檢查；③未在我院拔管。

1.2方法

1.2.1研究工具 ①一般資料調查表。在回顧既往文獻的基礎上自行設計，由經過統一培訓的置管護士于置管完成后填寫。②患者相關資料。性別、年齡、BMI、診斷、血栓史、糖尿病史、吸煙史和化療次數、ECOG體力狀況評分等。③置管相關資料。置管側肘上10 cm處臂圍、置入靜脈、靜脈直徑、穿刺次數及調管次數等。④置管前實驗室檢查結果。白細胞計數、血小板計數、凝血酶原時間、纖維蛋白原及D-二聚體等。⑤PICC導管維護隨訪表。包括置管側臂圍、側支靜脈循環情況、皮膚溫度及導管口周圍皮膚狀況。

1.2.2質量控制方法

1.2.2.1置管操作過程 患者均由本科室經過培訓取得資質且具備3年以上PICC置管經驗的5名靜療專科護士采用B超引導聯合心電圖定位技術的方式置管。置管前，操作者統一采用SiteRite8型號超聲儀篩選目標靜脈，測量和記錄穿刺點處靜脈內徑大小，計算CVR；置管過程中，操作者在SiteRite8引導下穿刺，并采用Philips M8001A型心電監護儀協助判定導管尖端位置；置管后通過X線確定導管位置。所用導管均為巴德、耐高壓4Fr PICC導管。

1.2.2.2置管后健康教育 對所有患者進行統一的健康教育：①告知患者置管24 h后進行功能鍛煉：手握彈力球做抓、松球動作，每次100下，每天早、中、晚各1次，至少連續做7 d。②告知患者保持置管側手臂與心臟平行或高于心臟位置，避免長時間下垂，如感覺手臂腫脹、麻木、疼痛及皮溫升高，穿刺口出現紅腫、滲血和滲液時及時就診。

1.2.2.3置管后隨訪 對所有患者采用統一的隨訪流程：①發放隨訪表。住院期間由責任護士負責每天測量置管側肘上10 cm處手臂直徑，記錄穿刺點周圍皮膚、側支靜脈循環和皮溫情況。②要求出院患者攜帶隨訪本至本科靜療門診進行導管維護，由導管維護護士負責填寫隨訪本，每周至少1次，隨訪至導管拔除。所有參與隨訪者均為本科室接受過PICC導管維護培訓和考核的護士。

1.2.3評價方法 當患者出現以下任何一種癥狀如手臂腫脹、麻木、疼痛，穿刺口紅腫、滲血和滲液、側支靜脈擴張和皮溫升高時請超聲科會診。如果彩色多普勒超聲檢查發現從穿刺點至鎖骨下PICC管腔完全或部分不能被壓癟，管腔內有高、低實質性回聲以及血流信號全部或部分缺失，則診斷為PICC-SVT[3]。

1.2.4統計學方法 采用SPSS19.0軟件進行統計分析，單因素分析采用χ2檢驗；對單因素分析有意義的因素進行多因素logistic逐步回歸分析。繪制ROC曲線并計算不同CVR對應的靈敏度、特異度和約登指數，以約登指數最大的切點作為最佳臨界點。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1患者一般資料 共置入PICC 335例，符合納入標準292例，有19例失訪，最終273例完成研究。273例患者中男145例，女128例；年齡18～74(40.04±14.57)歲；急性髓系白血病163例，急性淋巴細胞白血病63例，非霍奇金淋巴瘤38例，骨髓增生異常綜合征9例。置入靜脈：貴要靜脈232例，肘正中靜脈41例。置入靜脈直徑為2.58～6.72(4.23±0.86)mm。括皮方法：橫切法38例，支撐縱切法235例；隧道式置管24例。ECOG評分：1分82例，2分112例，3分65例，4分14例。導管尖端位置：T4及以上7例，T5～T7228例，T8及以下38例。導管留置時間為2～406(118.44±73.86)d。留置期間17例(6.23%)發生PICC-SVT，血栓發生時間為置管后1～163 d，中位數19 d。

2.2PICC-SVT的影響因素分析 以是否發生PICC-SVT為因變量進行單因素分析，結果不同性別、年齡等患者PICC-SVT發生率比較，差異無統計學意義，BMI、PICC置管史和CVR差異有統計學意義，見表1。以上述3個變量為自變量進行多因素logistic回歸分析，結果僅CVR進入回歸方程，見表2。采用似然比檢測方法，χ2=22.521，P<0.001，說明該回歸模型有統計學意義；采用Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗得P>0.05，說明該模型擬合效果較好。

表1 PICC-SVT發生的單因素分析 例

表2 PICC-SVT影響因素的logistic回歸分析

2.3CVR最佳臨界值的確定 以PICC-SVT實際發生情況為標準，繪制CVR的ROC曲線，計算各臨界點對應的靈敏度、特異度和約登指數。本研究中最小臨界點為19-1=18，最大臨界點為53+1=54，其余為相鄰兩個臨界點的平均值，約登指數最大值所對應的臨界值為38%，此時，靈敏度=0.824，特異度=0.859，約登指數=0.683。ROC曲線下面積為0.872，95%CI:0.809～0.935，SE=0.032，P<0.001。

3 討論

3.1CVR是血液腫瘤患者PICC-SVT形成的獨立危險因素 目前，關于血液腫瘤患者PICC-SVT發生率及危險因素的前瞻性研究較少。本研究結果顯示，成人血液腫瘤患者PICC-SVT發生率為6.23%，與2020年發表的Meta分析[1]結果(5%～7%)相符，但高于Morano等[10]于2015年基于一項回顧性研究報道的血液腫瘤患者PICC-SVT發生率(2.6%)。原因可能有：①后者收集的資料來源于2009年1月至2012年12月，受到當時超聲成像診斷技術的限制，可能有部分PICC-SVT未被識別；②回顧性研究的性質決定了其數據資料的完整性和同質性無法得到保障；③不同種族間基因多態性差異可能對血栓形成有一定的影響。本研究單因素分析結果顯示，BMI、PICC置管史和CVR是PICC-SVT可能的影響因素。一項回顧性研究[11]結果顯示，BMI是PICC-SVT發生的危險因素之一，BMI≥25的患者有癥狀性血栓累積發生率(6.5%)顯著高于BMI<25者(0)；還有幾項研究[12-14]證實了BMI越高，PICC-SVT發生風險越高。最新一項Meta分析[15]結果顯示，PICC置管史是國內成人惡性腫瘤患者PICC導管相關血栓的危險因素之一。值得注意的是，以上研究[11-15]均未考慮CVR對PICC-SVT的影響。本研究多因素分析結果顯示，CVR 35%～45%、≥46%的患者發生PICC-SVT的風險分別是≤34%患者的16.762、15.529倍，說明CVR是血液腫瘤患者PICC-SVT形成的危險因素。該結論有一定的理論依據。2020年發布的《輸液導管相關靜脈血栓形成防治中國專家共識》[16]認為，導管直徑是導管相關血栓形成最重要的危險因素，使用大管徑、多腔導管的患者血栓發生率更高，原因是導管占據靜脈管腔會導致不同程度的血流湍流和淤滯，而血流淤滯是公認的Virchow血栓形成三要素之一。有研究證實，規律的握球運動可有效改善PICC置管側腋靜脈血液流速，降低上肢靜脈血栓發生率，說明提高血流速度可預防血栓形成[17]。Chen等[6]通過構建結構方程的方式也證實了CVR和血流速度對PICC導管相關血栓形成的影響最大，且CVR還可通過影響血流速度間接促進血栓形成。綜上所述，CVR大小在一定程度上能夠預測血液腫瘤患者PICC-SVT形成風險。

3.238%是CVR預測血液腫瘤患者PICC-SVT形成風險的最佳臨界值 Sharp等[18-19]認為，CVR臨界值的確定在降低PICC-SVT發生風險的臨床決策中有重大意義，其在2021年發表的一項大樣本、多中心回顧性隊列研究[18]結果表明，惡性腫瘤患者置管時確保CVR≤45%可顯著降低PICC-SVT發生風險，與其2015年發表的一項小樣本、單中心前瞻性隊列研究[19]結果一致，但是該結果還需要針對不同類型的惡性腫瘤做進一步研究證實。戚曉梅等[20]在2019年發表的一項針對血液腫瘤患者的研究顯示，若靜脈/導管直徑<2易致PICC管腔內堵塞，若靜脈/導管直徑>3則易致PICC管腔外堵塞，故而建議對該類患者置管時保持靜脈/導管直徑在2～3之間，即CVR為33.3%～50.0%。雖然血栓形成是堵管常見的原因[21]，血液腫瘤患者因白細胞異常、高凝狀態等原因更容易發生血栓性堵管[22]。但由于該研究未提及血栓發生情況，因此，我們無法推斷該CVR范圍對預測PICC-VT形成風險的指導意義。宋燕伶等[9]研究顯示，CVR越大，PICC-SVT發生率越高，建議臨床操作中應保持CVR≤34%，但該研究涵蓋了實體腫瘤、血液腫瘤和其他疾病患者且未區分有癥狀性和無癥狀性血栓，因此，該臨界值對臨床預防PICC-SVT的指導意義有待商榷。

本項前瞻性研究結果顯示，CVR為38%是預測血液腫瘤患者PICC-SVT形成風險的最佳臨界值，此時靈敏度為0.824，特異性為0.859，約登指數為0.683，顯示較好的預測價值，但該臨界值與上述研究[9，18-19]結果不一致，原因可能是：①限定研究對象為血液腫瘤患者且排除造血干細胞移植后患者，限定導管為巴德4Fr聚氨酯導管，這極大地控制了疾病類型、導管特征等混雜因素對研究結果的影響；②限定結局指標為有癥狀性血栓，研究結果更具有針對性。與2021版INS指南[8]建議的CVR≤45%相比，血液腫瘤患者對CVR的要求更嚴，原因可能是：除了腫瘤本身導致的機體高凝狀態外，該類患者發病之初常伴有白細胞增多，嚴重時可有白細胞淤滯，造成血液黏稠度增加，直接導致血流緩慢，治療過程中輸注紅細胞會進一步增加血液黏稠度，從而加劇血流緩慢程度[23]；此外，白血病原始細胞浸潤會直接損傷血管內皮，而被激活的巨噬細胞、NK細胞及T淋巴細胞釋放的腫瘤壞死因子會加劇血管內皮損傷[24]；以上均為血液腫瘤患者血栓形成風險增高的疾病相關因素，難以控制或消除。為降低PICC-SVT形成風險，臨床操作中可人為控制的因素即為盡可能選擇較小直徑的導管和較大直徑的血管，通過降低導管對血流速度的影響及減少其對血管內皮的機械性損傷來實現。

3.3本研究的局限和展望 本研究的樣本來自于1所三甲醫院血液科，為單中心前瞻性調查研究，且PICC-SVT發生的例數較少，所反映的結果可能存在偏倚，臨床推廣前還需要大樣本、多中心隨機對照研究對研究結果進行驗證；雖然課題組在制定一般資料調查表前進行了詳細的文獻研究，涵蓋了可能影響PICC-SVT的各種因素，但是未對影響因素進行細化，如腫瘤分期、置管前具體化療次數以及是否為PICC同側置管史等；此外，雙腔或三腔導管在我科的使用量較少，僅用于部分并發癥較多、用藥復雜的急危重癥患者，這些疾病和治療因素可能會增加PICC-SVT風險，本研究未將其納入研究范圍，因此，該臨界值不一定適用于使用多腔導管的血液腫瘤患者。未來的研究將考慮擴大樣本來源、細化影響因素以及納入使用多腔導管的患者，為臨床預防PICC-SVT提供更加真實全面的依據。

4 小結

本研究證實了CVR大小與血液腫瘤患者PICC-SVT的發生密切相關，臨床置管操作中應采用可視化評估工具評估和選擇合適的靜脈，為預防性降低PICC-SVT發生風險應盡可能保證CVR≤38%。