維持性血液透析患者肌少癥危險因素的Meta分析

黃雨欣，許麗春，莊盼盼，林麗玉，張鑫

維持性血液透析(Maintenance Hemodialysis，MHD)作為終末期腎臟病患者常見且有效的治療方法之一，能有效清除體內毒素，提高內部環境穩定性[1]。然而，腎功能惡化、相關并發癥以及不良生活習慣等，加上長期血液透析會加速患者骨骼肌強度下降和骨骼肌量減少，易引起肌少癥[2]。肌少癥是一種隨年齡增加出現以骨骼肌量減少、骨骼肌強度下降及身體活動能力減退為特征的骨骼肌消耗綜合征[3]。研究表明，MHD患者肌少癥發生率達42.2%[4]。肌少癥不僅會改變患者的生活方式，降低其生活質量，而且會增加心血管相關并發癥的發生率，從而增加住院率和病死率[5-6]。雖然有研究探究了MHD患者肌少癥的危險因素，但各研究結果間尚不一致[7-8]。因此，本研究旨在通過Meta分析方法明確MHD患者肌少癥的危險因素，為識別高危人群并制訂相應預防措施提供循證依據。

1 資料與方法

1.1文獻納入與排除標準 納入標準：①研究對象為血液凈化中心接受血液透析治療的患者，年齡≥18歲，血液透析時間≥3個月，透析方案為2～4次/周、2～5 h/次；②肌少癥定義符合肌少癥亞洲工作組、肌少癥歐洲工作組或肌少癥國際工作組標準；③研究類型為隊列研究、橫斷面研究、病例對照研究；④結局指標：多因素logistic回歸，且明確提供各組例數以及OR值、95%CI。排除標準：①數據不完整或前后數據矛盾的文獻；②重復發表或無法獲取全文的文獻；③非中、英文文獻。

1.2文獻檢索策略 計算機檢索PubMed、Medline、Cochrane Library、Web of Science、CINAHL、Embase、中國生物醫學文獻數據庫、中國期刊全文數據庫、維普數據庫和萬方數據庫，并對納入研究的參考文獻進行追溯檢索。檢索時限為建庫至2021年8月。使用主題詞結合自由詞制訂檢索策略，中文檢索詞為：維持性血液透析、血液透析，肌少癥、骨骼肌減少癥、肌肉減少癥，危險因素、影響因素等；英文檢索詞為：MHD，hemodialysis；sarcopenia*，muscle contraction，muscle atrophy；risk factors，determinant等。

1.3文獻篩選與資料提取 由2名經過系統循證培訓的研究者獨立進行文獻篩選和資料提取，意見不統一時由第3名研究者判定。用NoteExpress軟件對獲取文獻進行去重和初篩，對符合納入標準的文獻仔細閱讀全文復篩，最終確定納入文獻。采用統一表格對資料進行提取，內容包括題目、作者、發表年份、地區、樣本量、診斷標準、肌少癥相關影響因素等。

1.4文獻方法學質量評價 由2名研究者獨立進行質量評價并核對評價結果，若意見不同，則由第3名研究者介入。隊列研究和病例對照研究按照紐卡斯爾-渥太華量表(The Newcastle-Ottawa Scale，NOS)評分[9]，評價內容包括研究人群的選擇(共4個條目，滿分4分)；組間可比性(1個條目，滿分2分)；結果/暴露因素的測量(共3個條目，滿分3分)。總分為9分，評分≥7分為高質量，<7分為較低質量。橫斷面研究按照美國衛生保健質量和研究機構(Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ)推薦的質量評價標準進行評分[10]。0～3分為低質量、4～7分為中等質量、8～11分為高質量。

1.5統計學方法 采用RevMan5.4軟件對提取的數據進行Meta分析。計數資料的統計效應量用OR及95%CI表示，連續性資料統計效應量用均數差(MD)及95%CI表示。用I2值表示研究間異質性大小，若I2≤50%，提示研究間具有同質性，選用固定效應模型進行Meta分析；反之，則提示存在異質性，采用敏感性分析(通過改變效應模型，以評估合并結果的穩定性)和亞組分析探討異質性來源，若結果仍不同質，則采用隨機效應模型。若原始研究數量≥10篇，則采用漏斗圖判斷是否存在發表偏倚。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1文獻檢索結果 共獲得文獻4 033篇，其中中文429篇，英文3 604篇；經逐層篩選，最終納入文獻18篇[7-8，11-26]，其中中文文獻14篇，英文文獻4篇。

2.2納入文獻的基本特征及質量評價 納入的18篇文獻中，病例對照研究1篇，橫斷面研究17篇。總樣本量3 109例。研究發表時間為2013～2021年；12篇為高質量，6篇為中質量文獻。納入文獻的基本特征及方法學質量評價結果見表1。

表1 納入文獻的基本特征及方法學質量評價結果

2.3Meta分析結果 對15項影響因素進行Meta分析，結果顯示：年齡≥60歲、BMI、認知功能、血磷、體脂率、握力、細胞外水分比率7個因素在各研究間不存在異質性，故采用固定效應模型。性別、體力活動、營養狀況因素在各研究間存在異質性，進一步分析異質性來源并排除明顯異質性：①性別在排除黃麗婭等[15]研究后排除異質性，采用固定效應模型；②體力活動在排除董志娟等[8]研究后排除異質性，采用固定效應模型；③營養狀況在排除黃麗婭等[15]研究后排除異質性，采用固定效應模型。其余因素在研究中存在異質性，無法排除異質性來源，則采用隨機效應模型。Meta分析結果見表2。男性、高齡、低BMI、體力活動不足、營養不良、超敏C反應蛋白水平升高、高血磷、認知功能障礙、經濟困難、高細胞外水分比率及高體脂率是MHD患者肌少癥的危險因素。透析時間和空腹血糖與MHD患者肌少癥無關。握力水平較好為MHD患者患者肌少癥的保護因素。

表2 MHD患者肌肉減少癥影響因素異質性檢驗及Meta分析結果

2.4敏感性分析 對所納入異質性較高的影響因素分別用固定效應模型和隨機效應模型估計合并OR值，結果接近，表明本研究的結果基本可靠，具體結果見表3。

表3 2種模型對MHD患者肌肉減少癥影響因素分析情況

3 討論

3.1納入文獻的方法學質量評價 本研究納入17篇橫斷面研究和1篇病例對照研究，文獻均明確了研究對象的納入排除標準和肌少癥診斷標準，并具體說明了研究方法與結局指標；納入文獻質量學評價12篇為高質量，6篇為中質量。因此，本Meta分析結果具有較高的可靠性。

3.2MHD患者肌少癥的危險因素

3.2.1性別、年齡、經濟狀況和認知功能障礙 在MHD患者中，中老年人為主要群體。研究顯示，人體隨年齡的增長會產生過多的自由基，破壞骨膠原蛋白合成，從而降低骨密度，使年齡越大的MHD患者更易患肌少癥[27]。男性為MHD患者肌少癥的危險因素，研究表明，男性主要依靠睪酮合成的類固醇來增加肌肉力量和質量[28]。隨著年齡的增長，睪酮合成水平降低，不同程度地減少肌肉蛋白質合成和肌肉質量[29]。此外，經濟困難的MHD患者發生肌少癥的風險較大，可能是因為經濟困難的MHD群體飲食習慣單一且缺少體力活動。在日常生活中，認知功能障礙的患者自理能力以及健康保健方面的意識和實施能力都有所下降，易出現體力活動減少，飲食攝入不足的現象[30]。鑒此，醫護人員應該重點關注男性、年齡偏大、經濟狀況差的MHD患者，并盡早識別和篩查認知功能障礙，給予患者和家屬相關健康教育。在經濟方面，政府可鼓勵支持醫院對經濟困難的MHD患者適當給予醫療減免，減輕部分患者的經濟負擔。

3.2.2營養狀況、BMI、體脂率和體力活動 BMI、營養不良和肌肉損失三者緊密相關。研究表明，BMI能直接反映人體營養狀況，營養不良影響MHD患者的代謝，使體質和免疫功能下降，并刺激泛素-蛋白酶體系統上調，增加MHD患者骨骼肌的氨基酸氧化，從而導致肌細胞凋亡[31]。高體脂率MHD患者肌少癥發生的風險較大，可能是因為高體脂率患者脂肪酸產生增加，脂肪酸以肌間脂肪組織和肌內脂肪的形式儲存在骨骼肌中，并損害線粒體的生物發生和功能，最終導致肌肉細胞凋亡或者自噬[32]。本研究結果顯示，體力活動不足的MHD患者發生肌少癥的風險是充足運動MHD患者的6.06倍，可能是因為充足運動可減少循環中的促炎性細胞因子，通過上調哺乳動物蛋白酶體激活系統中雷帕霉素靶蛋白表達，抑制骨骼肌蛋白降解[33]。因此，建議不僅要重視MHD患者的飲食，改善并定期評估營養狀況，還應增加日常身體活動量，減少靜坐時間，規律運動，將體質量控制在正常范圍，以有效預防肌少癥的發生。

3.2.3超敏C反應蛋白、細胞外水分比率和血磷 炎癥因子超敏C反應蛋白水平升高會增加肌少癥患病風險，可能是由于MHD患者透析膜生物相容性差，中心靜脈導管、動靜脈瘺隱匿感染以及反復穿刺導致炎癥，產生大量的炎性介質，加速泛素-蛋白酶體系統蛋白溶解，最終導致骨骼肌降解[15，34]。細胞外水分比率高于正常值是MHD患者肌少癥的危險因素，這可能是因為細胞內液絕大部分存在于骨骼肌群中，而透析超濾脫水過程中患者細胞內水分比細胞外水分減少更明顯，造成骨骼肌大量損失[21]。高磷血癥是MHD患者常見的并發癥[35]，與肌少癥密切相關，原因可能在于高血磷極易導致MHD患者甲狀旁腺功能異常，通過多條信號通路如成纖維細胞生長因子23、甲狀旁腺素相關肽等影響骨的生長發育，引起骨骼及礦物質代謝紊亂[36]。提示臨床醫護人員除教育患者重視規律運動，針對患者實際狀況制訂個性化合理化飲食方案外，也應密切觀察疾病發展過程中可能出現的微炎癥反應和酸堿平衡紊亂，維持機體內環境穩定，降低MHD患者肌少癥發生的風險。

3.3握力水平好為血液透析患者肌肉減少癥的保護因素 握力、營養狀況和肌肉質量三者相互影響，主要表現為握力反映患者的營養和骨骼肌肉狀況[37]。MHD患者握力下降常由蛋白質能量消耗引起，使肌肉蛋白合成減少，蛋白質水解增加，引起肌纖維萎縮，肌肉減少[38]。梅佳儀等[39]研究發現，營養不良患者的體質量過低、握力水平差，患肌少癥的風險大幅增加，證實了本研究結果。

4 小結

導致MHD患者發生肌少癥的危險因素包括男性、高齡、低BMI、體力活動不足、營養不良、超敏C反應蛋白水平升高、高血磷、認知功能障礙、經濟困難、高細胞外水分比率、高體脂率及握力下降。臨床醫護人員可參考本研究結果，針對MHD患者肌少癥的危險因素，早期預防，加強管理，以提高患者生活質量。本研究納入的文獻大部分為國內，僅有2篇國外文獻，且研究樣本大小和研究案例的選擇等有所差異，這可能導致研究之間的異質性，對研究結果產生一定影響。部分危險因素的Meta分析僅納入2篇文獻，結果的可靠性有待探討。建議將來可以進行更多前瞻性、多中心和大樣本研究，以便更全面和科學地評估MHD患者肌少癥的危險因素。