顱腦損傷患者肺炎發生風險預測模型的系統評價

向黔靈，江智霞，胡汝均，袁曉麗，楊曉玲，張芳，張習瑩

肺炎是顱腦損傷(Traumatic Brain Injury，TBI)患者住院期間常見的感染并發癥，發生率為30%～60%[1-3]。TBI患者繼發肺炎不僅影響疾病的恢復速度，延長住院時間、增加醫療費用[4]，而且會加重病情進展，嚴重者可造成呼吸衰竭和休克，增加患者病死率[5]。因此，早期識別TBI患者肺炎發生的高危人群，及時預防和治療尤為重要。預測模型能使用疾病預測因子來估計患者發病的概率[6]。顱腦損傷患者發生肺炎的風險預測模型，能顯著提高肺炎的診斷效率[7]，以便采取相應的預防和治療措施，減輕患者及家庭的負擔。目前已有學者開發了顱腦損傷患者肺炎發生的風險預測模型，但模型的構建方法、預測效能等各方面不一。因此，本研究旨在全面檢索國內外相關研究，進行系統性地分析與評價，以期更好地為顱腦損傷患者肺炎發生風險預測模型的構建與應用提供依據。

1 資料與方法

1.1文獻檢索策略 計算機檢索PubMed、Web of Science、Cochrane圖書館、Embase、萬方數據庫、中國知網、維普數據庫、中國生物醫學文獻數據庫中有關顱腦損傷患者肺炎發生風險預測模型的文獻，檢索時限為建庫至2021年8月2日。以traumatic brain injury,craniocerebral trauma,head trauma,brain injuries;pneumonia,pulmonary infection,respiratory tract infections,hospital-acquired pneumonia;prediction model,risk prediction model,risk assessment,predictor為英文檢索詞。以顱腦損傷,顱腦創傷，顱腦外傷，創傷性腦外傷；肺炎，醫院獲得性肺炎，肺部感染；預測模型，風險預測模型，模型，預測因子，風險評估為中文檢索詞。采用主題詞和關鍵詞相結合的方式進行檢索，并對納入文獻的參考文獻進行手工檢索。

1.2文獻納入與排除標準 納入標準：①研究對象為顱腦損傷患者；②研究內容為顱腦損傷患者肺炎發生風險的預測模型；并描述了預測模型的建立過程；③具體說明診斷(評估)肺炎發生的診斷標準；④研究類型包括隊列研究、病例對照研究和橫斷面研究等。排除標準：①僅為危險因素研究，沒有構建預測模型；②研究未排除入院時已發生肺炎患者或未具體說明患者入院時是否發生肺炎；③會議摘要、灰色文獻等非正式發表文獻；④綜述、基于系統評價/Meta分析建立模型；⑤無法獲取全文，非中英文文獻；⑥模型包含的預測變量<2個。

1.3文獻篩選與數據提取 由2名研究者按照納入和排除標準獨立篩選文獻，若2人意見存在分歧且經過討論不能達成共識，則尋求第3位研究者意見并達成一致。文獻篩選首先閱讀文題和摘要，在排除不符合文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。確定納入文獻后，提取資料包括文獻發表年份、第一作者、研究地區、研究設計類型、研究對象、預測結果、候選變量、缺失數據、建立模型的方法、樣本量、變量選擇、模型性能、驗證方法、最終包含的預測因子、模型呈現形式、適用性和局限性等。

1.4文獻質量評價 由2名研究者采用適用于病例對照研究及隊列研究的紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle Ottawa Scale，NOS)對納入文獻進行質量評價，如有分歧則通過討論或由第3位研究者裁定。NOS分別從研究對象的選擇、組間可比性以及結果/暴露因素這3個方面進行評分，NOS總分為9分，根據評分標準給分，0～4分為低質量文獻，5～9分為高質量文獻。

1.5納入文獻的偏倚風險和適用性評估 由2名研究者使用預測模型研究的偏倚風險評估工具(Prediction Model Risk of Bias Assessment Tool，PROBAST)從研究對象、預測因子、結果和統計分析4個領域，進行納入文獻的偏倚風險評估；從研究對象、預測因子和結果3個領域進行適用性評估。

2 結果

2.1文獻篩選流程和結果 通過檢索得到相關文獻674篇，其中英文文獻594篇，中文文獻80篇。去除重復文獻83篇，閱讀標題和摘要排除579篇，閱讀全文排除6篇(1篇中文未構建模型、1篇英文未構建具體模型、2篇英文結局指標不是肺炎、1篇全文非英文文獻、1篇結果與已納入文獻重復)，最終納入6篇文獻[7-12]。

2.2納入文獻的基本特征、建模情況及質量評價 6篇文獻NOS評分總分均為6分，為高質量文獻。文獻的基本特征及建模情況見表1。

表1 納入文獻的基本特征及建模情況

2.3模型性能及驗證情況 有5項研究[8-12]報告了區分度指標；僅2項研究[8-9]報告了校準度指標，校準方法為Hosmer-Lemeshow檢驗。1個模型[7]未報告受試者工作特征曲線下面積(Area Under the Curve，AUC),5個模型[8-12]的AUC為0.806～0.949；模型[7]的Kappa系數為0.815，預測一致性較高。在模型驗證方面，有1項研究[8]進行了外部驗證，2項研究[9，11]進行了內部驗證，其中1項[11]采用Bootstrap法重復抽樣1 000次進行內部驗證，另1項[9]隨機選擇研究中50%樣本進行模型驗證。

2.4偏倚風險和適用性評價

2.4.1與研究對象有關的偏倚 如果納入研究選擇的數據來源不合適，或未按原先制訂的納入、排除標準選擇研究對象，可能會造成選擇偏倚[13]。經過評價，納入的6項研究與研究對象有關的偏倚風險均較低。

2.4.2與預測因子有關的偏倚 6項研究在預測因子領域偏倚風險均不清楚。雖然6項研究均為單中心研究，但未提及是否按照統一標準評估預測變量，因此問題“所有研究對象的預測因子是否以類似的方式定義和評估”的回答是“沒有信息”。6項研究均為回顧性研究，無法得知預測指標的評估是否是在不了解結果的情況下進行的，因此問題“預測因子的評估是否在不了解結果數據的情況下進行的”回答是“沒有信息”。

2.4.3與結果有關的偏倚 6項研究在結果領域偏倚風險均不清楚。6項研究分別有結果的診斷標準，但并未詳細描述是否與所有研究對象的結果確定有關，因此問題“結果的定義和確定方式是否相似”的回答是“沒有信息”。6項研究未報告結果確定時是否不清楚預測因子的信息，因此問題“是否在不知道預測因子信息的情況下確定結果”的回答是“沒有信息”。

2.4.4與分析有關的偏倚 6項研究在分析領域的偏倚風險均較高。6項研究中除了符永華等[12]的因變量事件數(Events Per Variable，EPV)和樣本量達到要求外，其余研究樣本量均不足。有研究指出，對連續變量進行分類會降低預后模型預測能力[14]。本研究中有2個模型[8，11]對部分連續變量進行了二分類，1個模型[12]對全部連續變量進行了二分類。在缺失數據及處理方面，6項研究均沒有提供有關信息。在變量選擇上，有3項研究[7，9，11]在進行單變量分析后直接多變量分析，未應用恰當的變量選擇方法；此外，均未提及數據的復雜性。在模型性能評估方面，僅2項研究[8-9]同時報告了校準度和區分度。

2.4.5適用性評價 在適用性方面，納入的6項模型在研究對象領域、結果領域適用性風險低，在預測因子領域適用性風險不清楚；6項研究的整體適用性均不清楚。

3 討論

系統評價可通過循證的方法幫助研究者全面檢索、客觀評價顱腦損傷患者肺炎發生風險預測模型，評估其整體質量，為模型的構建及應用提供依據。指南推薦使用PROBAST風險評估工具對預測模型進行系統評價和Meta分析，有助于解釋預測模型的潛在適用性和普遍性，也有助于規范模型的開發[15]。本研究系統檢索了顱腦損傷患者肺炎發生風險預測模型的相關研究，逐層篩選最終納入6項研究，其中1個模型未報告AUC，其Kappa系數為0.815，預測一致性較高。余下5個模型的AUC為0.806～0.949，預測性能較好。但納入的6項研究均存在偏倚風險，主要原因包括：未報告盲法、樣本量不足、模型過度擬合、未報告或未處理缺失數據、模型性能缺乏評估。

本系統評價納入的6項研究，整體偏倚風險普遍較高，整體適用性均不清楚，若考慮到模型的推廣應用，尚缺乏可以廣泛應用于此類患者臨床實踐的預測模型，接下來需要開發偏倚風險較低、適用性較高的預測模型。從現有的研究中，得出幾點今后對相關預測模型研究的啟示：①GCS評分、機械通氣、術后白蛋白水平、APACHE Ⅱ評分是納入的6個模型中包含最多的預測因子。應注意對這些變量進行評估，可以開展知識培訓，保證醫護人員能夠準確評估患者GCS評分、APACHEⅡ評分，密切關注患者機械通氣情況及血清學指標。②在建模樣本量方面，有5個模型研究樣本量不足，可能會導致參數估計準確性受到影響。針對模型的開發研究， EPV>20會讓研究更有說服力；如果EPV<10可能會造成過度擬合[16-17]；而針對模型的驗證研究，結果事件數<100可能會造成偏倚[18]。因此，在今后的模型開發中，需要納入足夠的樣本量，最好能開展多中心研究。③6個模型中，馮金周等[10]的模型運用了PCA分析法，其余模型使用logistic回歸分析法建立模型。PCA是機器學習算法中的一種，可以處理復雜的臨床數據，在保留數據特征的同時，通過計算機進行原始變量降維，將高維空間數據轉換為低維，建立相應的線性方程組[19]。從模型預測性能來看，PCA分析法建立的模型AUC=0.949，與納入的其他模型相比，其預測性能更佳。提示大數據與人工智能時代的到來，計算機科學與臨床醫學的結合日益緊密，對于一些復雜數據的處理，需要找尋新的分析方法，選擇預測性能更佳的模型來指導臨床。因此，建立模型除了運用傳統的回歸分析外，還可以探索運用其他機器學習方法，如決策樹(Decision Tree，DT)、隨機森林(Random forest，RF)、支持向量機(Support Vector Machines，SVM)、樸素貝葉斯(Naive Baye-sian Model，NBM)、梯度增強算法(Gradient Boosting，GB)、人工神經網絡(Artificial Neural Networks，ANNs)等方法構建模型。④納入的6個模型，僅2項采用了內部驗證，1項進行了外部驗證。臨床研究中重模型開發而輕驗證是目前常見問題，大多研究僅停留在建模階段，導致僅少數模型可用于臨床實踐[20]。內部驗證能夠防止模型過度擬合[21]；外部驗證關注模型的可移植性和可泛化性[22]，使用新的數據再次評估模型的性能，提高模型質量。有研究指出，盡管一些模型因未進行內外部驗證而被評為高風險偏倚，但并不能否定其預測價值，可以視情況合理選用[23]。⑤6項研究在缺失數據上均未提供有關信息，可以看作研究者忽略了缺失數據的處理。研究表明有效處理缺失數據，才能準確地反映研究群體的特征，數據缺失可能會影響數據分析的質量，正確處理數據可以減少偏倚[24]。目前常用的缺失值處理方法有加權法、刪除法、插補法3大類[25]。針對不同原因及形式造成的數據缺失，需要采取合適的方法進行處理。⑥納入的研究中有4項[7-9，12]研究通過計算顱腦損傷患者繼發肺炎的公式、1項[11]以列線圖模型、1項[10]以PCA-logistic回歸模型對應的影響系數呈現結果。為了提高醫護人員使用風險預測模型時的依從性，并減少臨床工作耗時，今后研究需同時關注模型的預測精準度與使用便捷性，通過恰當形式呈現預測模型，建議研發操作界面簡便的自動化信息平臺，便于臨床實際操作應用。

4 小結

本研究共納入6項顱腦損傷患者肺炎發生風險預測模型的研究，對模型的各方面特征進行了系統評價，研究結果提示相關模型研究尚處于發展階段，今后研究者可以開展多中心、大樣本研究，結合大數據分析方法，開發預測性能優良、使用簡便的預測模型，在使用過程中不斷校正模型，使模型研究趨于成熟。本研究僅納入了中、英文文獻，可能存在發表偏倚；且納入患者年齡跨度較大，模型中的預測因子是否適用有待進一步探究。