鹽酸多奈哌齊聯合阿米替林治療神經衰弱伴發認知障礙臨床療效的Meta分析

林玉珠，蔣運蘭，劉 躍，岳 圓，向 婷

1.成都中醫藥大學護理學院，四川 成都 610072；2.成都中醫藥大學附屬醫院，四川 成都 610075

神經衰弱（Neurasthenia）是指精神容易興奮和腦力容易疲勞，常伴有情緒煩惱和心理生理癥狀的一種神經癥，多表現為睡眠障礙、注意力不集中、記憶力下降及情緒激動等臨床癥狀，其主要是由于大腦內皮質抑制過程減弱導致M、N受體處乙酰膽堿濃度降低而引起［1-2］。神經衰弱常可并發認知障礙，二者相互影響，從而加重神經衰弱病情程度。若未對其進行早期有效的治療，則會加重患者的病情，威脅其生命健康，降低其生活質量［3-4］。目前，臨床上多采用行為療法、心理療法和藥物療法相結合的治療方法［5］。阿米替林屬于三環類抗抑郁藥，具有穩定情緒的作用，但可影響患者的記憶力及注意力［6］；多奈哌齊屬于乙酰膽堿酯酶抑制劑，具有增高N、M受體周圍乙酰膽堿的濃度、改善患者的認知功能及記憶力等作用，兩者聯合用藥，既彌補了阿米替林對患者記憶功能的不良影響，又可有效保護神經系統，從而達到協同增效的目的，對改善神經衰弱伴認知障礙患者的相關臨床癥狀意義重大［7-8］。鑒于此，本研究采用Meta分析方法探討阿米替林聯合鹽酸多奈哌齊對神經衰弱伴發認知障礙的療效與預后，以為臨床治療神經衰弱伴發認知障礙提供一定的參考依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準

（1）研究類型：隨機對照試驗（RCT）。（2）研究對象：經臨床明確診斷為神經衰弱伴認知功能障礙［9］。（3）干預措施：對照組給予阿米替林等常規對癥治療，試驗組在對照組的基礎上給予鹽酸多奈哌齊治療。（4）結局指標：簡易精神評估（MMSE）、蒙特利爾認知評估（Mo-CA）、韋氏成人智力評估（WAIS-RC）、不良反應發生率。（5）語種為中文或英文。

1.2 文獻排除標準

（1）試驗組采取除阿米替林聯合鹽酸多奈哌齊以外其他治療手段的文獻。（2）數據不完整或結局指標不明確。（3）重復發表、綜述性文獻、會議摘要等。

1.3 文獻檢索策略

計 算 機 檢 索PubMed、 Embase、 The Cochrane Library、Web of science、中國知網（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、萬方及維普數據庫，檢索時限均從建庫至2020年11月。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式，盡量檢索各同義詞，并追溯納入文獻的參考文獻進一步檢索。英文檢索策略為：（Donepezil） AND（Hydrochloride amitriptyline OR Amitriptyline） AND（Neurasthenia） AND（Cogni-tive function OR Cognitive disorder OR cognitive impairment OR Cognitive aging）。中文檢索詞：鹽酸多奈哌齊、阿米替林、神經衰弱、神經癥、認知障礙、認知損害、認知老化。

1.4 文獻篩選與質量評價

1.4.1 文獻篩選與資料提取 由2名研究者獨立篩選文獻提取資料并交叉核對，如遇分歧則通過討論或咨詢第三方協助解決，資料不全的文獻應盡量與作者聯系予以補充，若最終無法獲得相關數據，則剔除該文獻。資料提取內容主要包括題目、第一作者、發表年份、年齡、研究地點、研究年份、樣本量、研究類型、干預措施、隨機方法、分配隱藏和盲法、結局指標等。

1.4.2 文獻質量評價 采用改良版Jadad評分法［10］對最終納入的文獻進行質量評價。評價內容包括：（1）采用隨機分組且產生隨機序列的方法是否恰當。（2）采用隨機化隱藏法具體方法是否恰當。（3）采用盲法且實施盲法的具體方法是否恰當。（4）是否描述了退出或失訪患者的例數和理由。評分范圍為1～7分（1～3分為低質量研究，4～7分為高質量研究）。

1.5 統計學方法

采用RevMan 5.3統計軟件進行數據分析。采用χ2檢驗對合并文獻進行異質性檢驗，當I2≤50%，P≥0.1時，說明各研究結果間同質性較好，采用固定效應模型合并效應量；當I2>50%，P＜0.1時，說明各研究結果間異質性較大，采用隨機效應模型合并效應量，進一步通過敏感性分析判斷異質性來源。計數資料使用比值比（OR）及其95%CI作為效應分析指標；連續性變量使用均數差（MD）及其95%CI作為效應分析指標。以P＜0.05為差異有統計學意義。采用漏斗圖檢測文獻是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

通過檢索策略初檢出相關文獻4248篇，對文獻進行篩選、剔除，最終13篇文獻［11-23］被納入本研究，文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入文獻的基本特征及質量評價

13個研究共納入923例患者，其中試驗組462例，對照組461例。采用改良版Jadad評分法對納入的13篇文獻進行質量評價，結果顯示，所納入的文獻質量均較低，5篇文獻［11，15，18，20，21］明確提及隨機方法，其余均為半隨機方法或僅提及隨機，無多中心隨機對照試驗；所有文獻均未提及分配隱藏方案；6篇文獻［12-15，20，21］提及不良反應，其余文獻未提及；所有文獻均未提及記錄退出及脫落、失訪病例，見表1。

表1 納入文獻基本特征及質量評價

2.3 Meta分析結果

2.3.1 不良反應發生率 所納入的研究中以不良反應發生率作為結局指標的有5項［12，13，15，20，21］，異質性檢驗果未呈現出異質性（P=0.41，I2=0），因此采用固定效應模型進行合并。Meta分析結果顯示，多奈哌齊聯合阿米替林治療神經衰弱并發認知障礙產生的不良反應發生率低于單用阿米替林治療，差異有統計學意義［OR=0.34，95%CI（0.17，0.68），Z=3.05，P=0.002］，見圖2。

圖2 不良反應發生率森林圖

2.3.2 認知功能相關指標。（1）簡易精神評分（MMSE） 11項［11-14，16-19，21-23］研究報告了治療組和對照組MMSE水平。異質性檢驗結果有異質性（P=0.03，I2=51%），故采用隨機效應模型進行Meta分析。合并效應量結果顯示，鹽酸多奈哌齊聯合阿米替林組MMSE得分優于單用阿米替林組，差異有統計學意義［OR=2.42，95%CI（1.95，2.89），Z=10.12，P＜0.000 01］，見圖3。（2）蒙特利爾認知評估（MoCA） 6項［14，16，17，20-22］研究報告了治療組和對照組MoCA水平。異質性檢驗結果提示具有同質性（P=0.87，I2=0），采用固定效應模型。合并效應量結果顯示，鹽酸多奈哌齊聯合阿米替林組MoCA得分優于單用阿米替林組，差異有統計學意義［OR=3.35，95%CI（2.54，4.16），Z=8.10，P＜0.000 01］，見圖4。

圖3 MMSE水平森林圖

圖4 MoCA水平森林圖

2.3.3 韋氏成人智力評分（WAIS-RC） 4項［14，16，17，22］研究報告了治療組和對照組WAIS-RC水平。異質性檢驗結果提示，各研究具有同質性（P=0.55，I2=0），因此采用固定效應模型。合并效應量結果顯示：差異無統計學意義［OR=4.09，95%CI（-0.01，8.19），Z=1.96，P=0.05］，見圖5。

圖5 WAIS-RC水平森林圖

2.4 敏感性分析

對統計學異質性較小者，如不良反應發生率、MoCA評分、WAIS-RC評分，改變效應量后結果無明顯差異，提示統計結果穩定性好。MMSE評分合并效應量后異質性較大，改變效應量后，合并結果無明顯改變，逐一剔除單個研究，對剩余研究重新做Meta分析，發現異質性來源于盧佩琳等［23］研究結果。

2.5 發表偏倚

對納入研究數量≥10個的結局指標進行發表偏倚檢測，采用RevMan 5.3軟件對結局指標MMSE評分繪制漏斗圖，見圖6。如圖顯示，漏斗圖的數據點未均勻分布在對稱軸的兩側，部分數據點分布比較分散，其原因除可能存在發表偏倚外，也可能是由于研究間質性、研究方法不完善、低質量小樣本研究等原因造成。

圖6 性別的漏斗圖

3 討論

神經衰弱作為臨床上常見的一種綜合征，其主要表現為神經及軀體功能衰弱，常因患者精神及性格因素導致中樞神經系統長期處于異常緊張狀態，大腦皮層高度興奮，誘發腦力疲勞，導致患者發生肌肉緊張性疼痛、記憶力下降、頭暈、睡眠障礙及情緒易怒等一系列臨床癥狀，給患者的日常生活及工作造成了嚴重的影響［24-25］。部分患者還常伴有認知功能障礙，即患者的感知功能、記憶功能及語言能力等方面出現障礙，如不進行及時有效的治療，將可能發展成為癡呆［26］。由于神經衰弱的病因復雜，目前尚無特效藥物，臨床上多采用行為療法、心理療法、藥物療法、物理療法相結合的綜合措施治療神經衰弱，因其多與焦慮和抑郁并存，因此臨床上還常給予抗焦慮和抑郁藥物治療，以消除軀體和精神上的不適癥狀，但治療效果并不理想［27］。如伴有認知障礙則多采用神經保護性治療，如腦循環改善劑、能量代謝激活劑等神經細胞保護劑。阿米替林是一種三環類抗抑郁藥物，該藥物能夠明顯改善患者的情緒，對H1受體有阻滯作用，從而有效緩解神經衰弱患者的情緒癥狀、肌肉緊張性疼痛及睡眠障礙等癥狀，但單一使用阿米替林不能對膽堿酯酶進行抑制，且對記憶力和注意力有一定的影響［28］。鹽酸多奈哌齊作為一種新型抗膽堿酯酶藥，其具有長效性和高度選擇性，能特異性地抑制腦內乙酰膽堿的降解，增加M、N乙酰膽堿的濃度，從而改善學習記憶功能和認知障礙，另外，該藥物還能激活N受體，抑制谷氨酸的神經毒性，達到保護神經細胞的作用［29］。經臨床藥理學研究顯示，鹽酸阿米替林與鹽酸多哌奈齊無交叉耐藥情況，符合聯合用藥的指標，可兩者聯合使用可有效提高臨床療效。

本研究結果顯示，經治療后，試驗組患者的MMSE評分、MoCA評分高于對照組患者。這一結果說明，鹽酸阿米替林和鹽酸多奈哌齊在改善患者的認知能力方面具有疊加作用，二者聯合使用比單獨使用鹽酸阿米替林的效果更好，可同時改善患者的精神狀態與認知功能，保持患者情緒的穩定。而試驗組與對照組患者相比，WAIS-RC評分差異無統計學意義。本研究顯示，鹽酸多奈哌齊聯合阿米替林在治療神經衰弱合并并認知能力障礙方面具有顯著的療效，且不良反應發生率低于單用阿米替林組。

本研究存在的局限性：（1）受到納入研究文獻的局限，僅對所納入文獻的部分結局指標進行合并，由于部分結局指標如“焦慮水平”“生活質量”等，礙于文獻數量有限，無法進行合并，可能對結果產生影響。（2）納入的文獻均為公開發表的研究，且文獻質量較低，可能存在潛在發表偏倚。（3）部分結局指標的納入研究較少，其結果有待進一步驗證。由于本研究的局限性可能影響Meta分析的結果，影響本文所得結論的推廣，因此本研究結果需要更多高質量、大樣本、多中心研究加以論證。

綜上所述，雖然還需要進一步研究來確定鹽酸多奈哌齊聯合阿米替林治療神經衰弱合并認知障礙的療效，但本研究結果明顯提示，鹽酸多奈哌齊結合阿米替林治療神經衰弱合并認知障礙患者的效果顯著，兩者具有協同作用，相較于單純采用阿米替林治療，更能夠有效改善患者的認知功能，顯著提高療效，且減少不良反應的發生，是治療神經衰弱伴發認知障礙的理想方法，值得在臨床上推廣和應用。