復(fù)發(fā)性腦梗死患者阿司匹林抵抗及血小板聚集率的一致性分析*

單康娜，石福宏，劉茂林，呂秋杰，井 晶，李東瀟，郝 娜

安陽市第三人民醫(yī)院，河南 安陽 455000

腦梗死是導(dǎo)致人類死亡的主要疾病，位居人類疾病死亡率的第二位［1］。近年來，該病發(fā)生率逐年增加，占全部卒中的60%～80%，且具有高發(fā)生率、高復(fù)發(fā)率以及高死亡率等特點(diǎn)，嚴(yán)重增加國家經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)以及照護(hù)負(fù)擔(dān)［2］。抑制血小板聚集是治療本病的主要方法，并將阿司匹林納入疾病一、二級預(yù)防工作。但在阿司匹林治療期間，出現(xiàn)藥物抵抗者占5%～45%，使完全抑制血小板活性作用下降，故會影響該藥的治療效果［3］。因此，為了提高阿司匹林的治療效果、減少藥物副作用、達(dá)到精準(zhǔn)性治療的目的，需要準(zhǔn)確識別阿司匹林抵抗情況，采用個體化、有效的治療方法，尤其是在復(fù)發(fā)腦梗死患者的治療期間。本研究旨在了解阿司匹林治療現(xiàn)狀，分析血小板聚集是否與該藥物有關(guān)，以期為疾病防治、藥物治療提供支持，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年1月—2020年9月安陽市第三人民醫(yī)院收治的59例復(fù)發(fā)性腦梗死患者作為研究對象。按是否發(fā)生阿司匹林抵抗分為抵抗組和敏感組。抵抗組30例：男20例，女10例；年齡40～75歲，平均年齡（59.79±4.68）歲；基礎(chǔ)疾病為高血壓15例，糖尿病10例，冠心病5例；酗酒史11例，吸煙史13例。敏感組29例：男21例，女8例；年齡40～76歲，平均年齡（60.01±4.72）歲；基礎(chǔ)疾病為高血壓14例，糖尿病8例，冠心病7例；酗酒史10例，吸煙史12例。同時，選擇55例初發(fā)腦梗死患者為初發(fā)組，59例復(fù)發(fā)性腦梗死患者為復(fù)發(fā)組。初發(fā)組：男30例，女25例；年齡40～75歲，平均年齡（61.12±4.75）歲；基礎(chǔ)疾病為高血壓20例，糖尿病12例，冠心病9例；酗酒史15例，吸煙史19例。兩組患者基線資料具有可比性（P＞0.05），本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）患者符合腦梗死標(biāo)準(zhǔn)［4］。（2）均于48 h內(nèi)發(fā)病。（3）復(fù)發(fā)者存在陳舊性神經(jīng)功能缺損。（4）無進(jìn)展性卒中。（5）無藥物過敏。（6）對研究的目的、內(nèi)容知情，簽署同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）近期服用非甾體、華法林等影響血小板聚集藥物。（2）心源性腦梗死。（3）有凝血異常、出血傾向及血液系統(tǒng)疾病。（4）近期曾有嚴(yán)重創(chuàng)傷、大型手術(shù)。（5）伴惡性腫瘤、肝腎異常。

1.3 檢測方法

1.3.1 儀器試劑 全自動血小板聚集分析儀（PACKS-4型，美國Helena公司），二磷酸腺苷5.0μmol/L，花生四烯酸500μg/mL。

1.3.2 血小板聚集 采集復(fù)發(fā)及初發(fā)患者空腹靜脈血3 mL，離心2 min，500 r/min，留取上層富血小板血漿250μL（觀察管），再離心10 min，3 000 r/min，留取上層貧血血小板血漿500μL（對照管），于觀察管分別置入濃度0.5 mg/mL花生四烯酸、10μmol/L二磷酸腺苷各25μmol/L、10μL，統(tǒng)計(jì)血小板聚集率。阿司匹林抵抗：花生四烯酸作用下，血小板聚集率超過20%，或在二磷酸腺苷作用下，其聚集率超過70%。若低于上述標(biāo)準(zhǔn)，即為敏感。

1.3.2 血小板活化 采集空腹靜脈血3 mL，留取50μL工作液置于觀察管，抗凝全血混勻，溶血后添加磷酸緩沖鹽溶液（PBS），混勻，離心5 min，丟棄上清液，再添加PBS，混勻，測定血小板活化敏感性。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）比較復(fù)發(fā)組、初發(fā)組患者入院時的血小板聚集情況，統(tǒng)計(jì)阿司匹林抵抗發(fā)生例數(shù)。（2）比較抵抗組、敏感組患者的血小板聚集情況。（3）比較抵抗組、敏感組血小板活化情況，即統(tǒng)計(jì)血小板單核細(xì)胞、粒細(xì)胞以及淋巴細(xì)胞的聚集體。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 復(fù)發(fā)組、初發(fā)組具體血小板聚集及阿司匹林抵抗情況

復(fù)發(fā)組花生四烯酸、二磷酸腺苷誘導(dǎo)下血小板聚集及阿司匹林抵抗率高于初發(fā)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 復(fù)發(fā)組、初發(fā)組具體血小板聚集及阿司匹林抵抗情況

2.2 抵抗組、敏感組患者血小板聚集情況

抵抗組花生四烯酸誘導(dǎo)率、二磷酸腺苷誘導(dǎo)率均高于敏感組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 抵抗組、敏感組患者血小板聚集情況（±s） %

表2 抵抗組、敏感組患者血小板聚集情況（±s） %

組別抵抗組（n=30）敏感組（n=29）t值P值花生四烯酸誘導(dǎo)率27.16±3.59 11.89±2.54 26.045＜0.001二磷酸腺苷誘導(dǎo)率84.36±4.12 60.95±4.70 28.327＜0.001

2.3 抵抗組、敏感組患者血小板活化情況

抵抗組血小板活化率均高于敏感組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 抵抗組、敏感組患者血小板活化情況（±s） %

表3 抵抗組、敏感組患者血小板活化情況（±s） %

組別抵抗組（n=30）敏感組（n=29）t值P值單核細(xì)胞率29.89±2.49 7.84±1.36 58.081＜0.001粒細(xì)胞率28.43±3.96 9.20±1.51 33.788＜0.001淋巴細(xì)胞率27.10±3.86 8.56±1.30 33.867＜0.001

3 討論

腦梗死是危害人類健康的主要疾病，其患病率、致殘率及致死率極高。隨著醫(yī)療水平的明顯進(jìn)步，腦梗死死亡率有所下降，但疾病復(fù)發(fā)率及殘疾率也隨之升高。其中疾病復(fù)發(fā)是致患者生活質(zhì)量下降的主要原因，每年腦梗死復(fù)發(fā)率在4%～14%，疾病早期復(fù)發(fā)率超過30%，預(yù)后不佳，病死率高［5］。目前，關(guān)于腦梗死復(fù)發(fā)的危險因素研究報道較多，而關(guān)于阿司匹林抵抗及血小板聚集是否會影響疾病復(fù)發(fā)，可進(jìn)行研究。一般腦梗死患者治療結(jié)束后需要服用阿司匹林，并將其作為疾病二級預(yù)防的基礎(chǔ)藥物，且應(yīng)用最為廣泛、研究報道最多［6］。但該藥物應(yīng)用日益廣泛，研究報道不斷增加，藥物抵抗成為影響疾病預(yù)后恢復(fù)的主要原因之一，并為本藥在臨床中的應(yīng)用提出挑戰(zhàn)。一般阿司匹林抵抗的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，確切原因尚未明確，是由多因素作用所致，例如藥物劑量、用藥依從性、質(zhì)子泵抑制劑以及非甾體抗炎藥物使用等因素，均會降低阿司匹林遠(yuǎn)期效果，導(dǎo)致該藥抵抗性的產(chǎn)生［7-8］。抑制血小板聚集是阿司匹林的主要藥理作用，同時也是防治腦梗死的必要環(huán)節(jié)，此時產(chǎn)生藥物抵抗性，對血小板聚集的抑制作用也產(chǎn)生一定的負(fù)面影響［9］。本研究結(jié)果顯示，復(fù)發(fā)組花生四烯酸、二磷酸腺苷誘導(dǎo)下血小板聚集率及阿司匹林抵抗率高于初發(fā)組，提示復(fù)發(fā)疾病患者血小板聚集率明顯升高，且阿司匹林抵抗發(fā)生風(fēng)險增加。由于疾病患者血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，膠原組織充分顯露，血小板逐漸粘附在內(nèi)皮細(xì)胞，促使血小板活化、聚集，伴隨血栓形成。而藥物抵抗及血小板聚集可能是腦梗死復(fù)發(fā)的主要因素，通常對阿司匹林敏感患者，服用50～75 mg/d小劑量藥物即能達(dá)到治療目的。若對藥物不夠敏感，即使加大藥物劑量，也無法取得理想的防治效果［10-11］。

本研究結(jié)果顯示，抵抗組血小板聚集率高于敏感組，血小板單核細(xì)胞、粒細(xì)胞以及淋巴細(xì)胞的聚集體活化率高于敏感組，提示疾病復(fù)發(fā)患者若發(fā)生阿司匹林抵抗，其血小板聚集率明顯增加，而且血小板活化性升高，兩者之間存在高度的一致性。由于患者出現(xiàn)阿司匹林抵抗，藥物作用欠佳，極易發(fā)生腦血管事件。通常阿司匹林是通過促使環(huán)氧化酶（COX）-1失活，阻斷血栓素A2合成途徑，起到抑制血小板聚集的作用。部分患者出現(xiàn)COX-1基因單核苷酸多態(tài)性現(xiàn)象，使COX-1蛋白結(jié)構(gòu)被破壞，故會下降該藥物敏感性。同時，患者COX-2表達(dá)水平不一，若體內(nèi)炎性表達(dá)升高，有核細(xì)胞內(nèi)COX-2表達(dá)水平增加10～20倍，而阿司匹林對COX-2的抑制作用較低，所以會產(chǎn)生藥物抵抗性［12-13］。患者長期服用非甾體抗炎藥物，或有吸煙、酗酒等不良行為，均會影響藥物的抗血小板聚集效果。因此，腦梗死患者服用阿司匹林時，需要密切關(guān)注患者是否有阿司匹林抵抗現(xiàn)象，通過監(jiān)測血小板聚集、血小板活化等變化情況，評估阿司匹林治療效果，為患者個體化用藥提供參考，以此改善其預(yù)后［14-18］。

綜上所述，阿司匹林抵抗以及血小板聚集是影響腦梗死復(fù)發(fā)及治療的危險因素，而且兩者存在高度的一致性，與患者預(yù)后有關(guān)。因此，阿司匹林防治腦梗死期間，需密切監(jiān)測血小板聚集過程，適時調(diào)整治療方案。