基于CiteSpace的貝利尤單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究文獻(xiàn)的可視化分析

趙院霞，楚堯娟，薛瑩，盧曉靜，史香芬，王松，杜書(shū)章（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州 450052）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種異質(zhì)性自身免疫性疾病，與B 淋巴細(xì)胞刺激因子（B lymphocyte stimulator，BLyS）水平升高相關(guān)，可引起嚴(yán)重的器官損傷。系統(tǒng)性紅斑狼瘡主要影響女性，在非洲裔、非洲加勒比、拉美裔美國(guó)人和亞洲人中的發(fā)病率較高[1]。目前的治療藥物主要包括皮質(zhì)類(lèi)固醇、抗瘧藥和免疫抑制藥。貝利尤單抗是一種人類(lèi)免疫球蛋白-G1λ單克隆抗體，通過(guò)抑制可溶性BLyS 的生物活性來(lái)抑制B 細(xì)胞的分化，減少活化B 細(xì)胞和漿細(xì)胞的數(shù)目。兩項(xiàng)國(guó)際Ⅲ期臨床試驗(yàn)BLISS-52[2]和BLISS-76[3]評(píng)估了貝利尤單抗在血清陽(yáng)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡（定義為抗核抗體或抗ds DNA 陽(yáng)性）患者中的安全性和有效性。在這兩項(xiàng)試驗(yàn)中，系統(tǒng)性紅斑狼瘡標(biāo)準(zhǔn)治療加用貝利尤單抗（10 mg·kg－1），在52 周時(shí)顯著高于安慰劑和標(biāo)準(zhǔn)治療的系統(tǒng)性紅斑狼瘡反應(yīng)者指數(shù)（SLE responder index，SRI）反應(yīng)率的主要終點(diǎn)。基于此，2011年，貝利尤單抗靜脈注射劑加標(biāo)準(zhǔn)治療在美國(guó)和歐洲被批準(zhǔn)用于治療活動(dòng)性、自身抗體陽(yáng)性的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者。在中國(guó)、日本和韓國(guó)的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，以東北亞的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)貝利尤單抗顯著改善了疾病活動(dòng)性，減少了潑尼松的使用量，且沒(méi)有新的安全性問(wèn)題[4]。2019年貝利尤單抗在中國(guó)上市，用于在常規(guī)治療基礎(chǔ)上仍具有較高疾病活動(dòng)性、自身抗體陽(yáng)性的系統(tǒng)性紅斑狼瘡成年患者。隨著貝利尤單抗在多個(gè)國(guó)家的應(yīng)用，對(duì)貝利尤單抗在系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療中的研究越來(lái)越受到研究人員的重視。

文獻(xiàn)可視化分析為跟蹤新趨勢(shì)的發(fā)展及識(shí)別關(guān)鍵證據(jù)提供了一種有價(jià)值、及時(shí)、可重復(fù)和靈活的方法[5]，可將研究論文的抽象數(shù)據(jù)利用可視直觀的方式呈現(xiàn)出來(lái)。因此，本研究采用CiteSpace 軟件對(duì)近10年國(guó)際上發(fā)表的關(guān)于貝利尤單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行可視化分析，對(duì)當(dāng)前該研究領(lǐng)域的現(xiàn)狀、知識(shí)基礎(chǔ)、研究熱點(diǎn)及前沿趨勢(shì)進(jìn)行總結(jié)，為我國(guó)在該領(lǐng)域的研究提供研究選題內(nèi)容和方向。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源及策略

以Web of Science（WOS）數(shù)據(jù)庫(kù)為檢索平臺(tái)，Web of Science Core Collection 為數(shù)據(jù)源，根據(jù)醫(yī)學(xué)主題詞和自由詞制訂檢索詞與檢索策略：以TS ＝（“Belimumab”）AND TS ＝（“Systemic Lupus Erythematosus” OR “Lupus nephritis” OR“Neuropsychiatric Systemic Lupus Erythematosus”O(jiān)R“Skin lupus”O(jiān)R“Lupus syndrome”O(jiān)R“neurolupus”）進(jìn)行檢索，文獻(xiàn)類(lèi)型選擇“Article”O(jiān)R “Review”，排除信件、新聞、會(huì)議摘要等其他類(lèi)型文獻(xiàn)。語(yǔ)種選擇“English”，時(shí)間年限為2011—2020年， 檢索時(shí)間為2021年2月6日。將文獻(xiàn)題錄保存為純文本格式，且命名為“download＿XXX”，去除重復(fù)文獻(xiàn)，最終納入文獻(xiàn)457 篇。

1.2 研究方法

運(yùn)用信息可視化軟件CiteSpace 5.7.R2，對(duì)國(guó)際上貝利尤單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的研究文獻(xiàn)進(jìn)行去重、分析。時(shí)間跨度為2011—2020年，TopN＝50，時(shí)間切片為1年，分別以文獻(xiàn)的作者、機(jī)構(gòu)、國(guó)家、研究領(lǐng)域?yàn)楣?jié)點(diǎn)進(jìn)行合作網(wǎng)絡(luò)分析；以期刊、文獻(xiàn)為節(jié)點(diǎn)進(jìn)行共被引分析；以關(guān)鍵詞為節(jié)點(diǎn)進(jìn)行共現(xiàn)分析、聚類(lèi)分析和突現(xiàn)分析。

2 結(jié)果

2.1 貝利尤單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的研究現(xiàn)狀

2.1.1 發(fā)表年份分布 國(guó)際上關(guān)于貝利尤單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究的發(fā)文量呈逐年穩(wěn)步上升趨勢(shì)，見(jiàn)圖1。

圖1 2011—2020年關(guān)于貝利尤單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究文獻(xiàn)的發(fā)文量Fig 1 Literature on belimumab for systemic lupus erythematosus from 2011 to 2020

2.1.2 開(kāi)展研究的作者和被引作者 通過(guò)對(duì)作者及被引作者進(jìn)行合作網(wǎng)絡(luò)分析，可以找到具有影響力的作者，能夠幫助研究學(xué)者識(shí)別潛在的合作者[6]。由本研究結(jié)果可知，來(lái)自美國(guó)的Stohl W、瑞典的van Vollenhoven RF 和Parodis I 發(fā)文量較多；被引作者排名靠前的分別是美國(guó)的Furie R、菲律賓的Navarra SV 和美國(guó)的Wallace DJ。這些作者在該領(lǐng)域具有一定的影響力和學(xué)術(shù)地位（見(jiàn)表1、2）。

表1 發(fā)文量前10 名的作者Tab 1 Top 10 authors with the number of published articals

表2 被引文獻(xiàn)前10 名的作者Tab 2 Top 10 authors with the number of cited author

2.1.3 開(kāi)展研究的機(jī)構(gòu) 共866 個(gè)機(jī)構(gòu)參與貝利尤單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的研究，發(fā)文量排名前3 的機(jī)構(gòu)為英國(guó)葛蘭素史克（34 篇）、瑞典卡洛林斯卡學(xué)院（25 篇）和英國(guó)倫敦大學(xué)學(xué)院（19 篇）；中心度排名前3 的機(jī)構(gòu)分別為西班牙巴塞羅那臨床醫(yī)學(xué)院（0.24）、奧地利維也納醫(yī)科大學(xué)（0.14）和比利時(shí)天主教魯汶大學(xué)（0.1）。由機(jī)構(gòu)共現(xiàn)圖可知，同一機(jī)構(gòu)研究者合作密切，不同機(jī)構(gòu)間研究者合作有待加強(qiáng)，詳見(jiàn)圖2。

圖2 機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)圖譜Fig 2 Graph of institution cooperation network

2.1.4 開(kāi)展研究的國(guó)家 開(kāi)展貝利尤單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究的國(guó)家共有60 個(gè)，其合作社會(huì)網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖見(jiàn)圖3。圖中每一個(gè)節(jié)點(diǎn)表示一個(gè)國(guó)家，節(jié)點(diǎn)越大表明該國(guó)家發(fā)文量越多，節(jié)點(diǎn)之間連線代表兩個(gè)國(guó)家具有合作關(guān)系；節(jié)點(diǎn)年輪最外圈的顏色越深代表該節(jié)點(diǎn)中介中心性越高[7]。本研究結(jié)果顯示，發(fā)文量靠前的國(guó)家有美國(guó)、英國(guó)、意大利、德國(guó)和瑞典。其中美國(guó)共發(fā)表文獻(xiàn)190 篇，占總發(fā)文量的41.58%，排名第一，可見(jiàn)美國(guó)在貝利尤單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究領(lǐng)域占領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)；中心度較大的國(guó)家有美國(guó)、英國(guó)、墨西哥、阿根廷、巴西和意大利，在國(guó)家合作社會(huì)網(wǎng)絡(luò)中居重要位置。

圖3 國(guó)家合作社會(huì)網(wǎng)絡(luò)圖Fig 3 Social network of research countries

2.1.5 開(kāi)展研究的相關(guān)學(xué)科領(lǐng)域 貝利尤單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究共涉及69 個(gè)學(xué)科，發(fā)文量排名前5 的學(xué)科依次是風(fēng)濕病學(xué)（426 篇）、免疫學(xué)（142 篇）、藥理學(xué)與藥學(xué)（116 篇）、內(nèi)科學(xué)（74 篇）和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)（48 篇）；從中心度看，排名前5 的學(xué)科依次為藥理學(xué)與藥學(xué)（1.1）、免疫學(xué)（0.48）、生物技術(shù)與應(yīng)用微生物學(xué)（0.36）、兒科學(xué)（0.30）和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)（0.28），其合作社會(huì)網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖見(jiàn)圖4。

圖4 研究領(lǐng)域合作網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖譜Fig 4 Category cooperation network

2.1.6 開(kāi)展研究的期刊共被引情況 期刊共被引分析能夠了解該學(xué)科的核心期刊分布，對(duì)核心期刊文獻(xiàn)共引頻次和中心度分析能夠反映出該期刊文獻(xiàn)的利用率及學(xué)術(shù)價(jià)值[8]。本研究結(jié)果顯示，被引頻次排名前3 的期刊分別是Arthritis Rheum-US（411 篇，美國(guó)）、Annalsofthe Rheumatic Diseases（380 篇，英國(guó)）和Lupus（354 篇，英國(guó)）；中心度大于0.1 的被引期刊為Autoimmunity Reviews（0.12，美國(guó)）、Nature Immunology（0.12，美國(guó)）和JournalofAutoimmunity（0.10，美國(guó)）。中心度高的期刊均在美國(guó)，可見(jiàn)美國(guó)在貝利尤單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究領(lǐng)域中影響力較為深厚，其共被引網(wǎng)絡(luò)關(guān)系見(jiàn)圖5。

圖5 期刊共被引網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖譜Fig 5 Journal co-citation network

2.2 開(kāi)展研究的知識(shí)基礎(chǔ)

共被引文獻(xiàn)集合組成了該領(lǐng)域的知識(shí)基礎(chǔ)。共被引頻次及中心度排名前10 位的文獻(xiàn)見(jiàn)表3。共被引頻次最高的文獻(xiàn)是Navarra 等[9]在2011年發(fā)表的文章，中心度最高的文獻(xiàn)是Merrill 等[10]在2010年發(fā)表的文章，由文獻(xiàn)共被引聚類(lèi)分析結(jié)果可以得出，貝利尤單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究的知識(shí)基礎(chǔ)包括“epratuzumab（依帕珠單抗）”“belimumab（貝利尤單抗）”“subcutaneous（皮下）”“systemic lupus erythematosus（系統(tǒng)性紅斑狼瘡）”“blisibimod（一種B細(xì)胞活化因子拮抗劑）”“toll-like receptors（toll 樣受體）”“glomerulonephritis（腎小球腎炎）”等。

表3 被引頻次及中心度排名前10 位的文獻(xiàn)Tab 3 Top 10 literatures of co-citation frequency and co-citation centrality

2.3 研究熱點(diǎn)

關(guān)鍵詞是文章內(nèi)容的濃縮和提取，代表文章的精髓，頻次高和中心度高的關(guān)鍵詞在一定程度上代表著該研究領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)和方向[11]。貝利尤單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究的關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)關(guān)系見(jiàn)圖6，共得到277 個(gè)關(guān)鍵詞，1823 條連線；關(guān)鍵詞聚類(lèi)及所包含關(guān)鍵詞見(jiàn)表4。結(jié)合圖表可知，belimumab （貝利尤單抗）、systemic lupus erythematosus（系統(tǒng)性紅斑狼瘡）、B lymphocyte stimulator （B 淋巴細(xì)胞激活劑）、monoclonal antibody（單克隆抗體）、double blind（雙盲）、disease activity（疾病活動(dòng)度）、rituximab（利妥昔單抗）、safety（安全性）等是該研究領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。中心度大于0.1 的關(guān)鍵詞有rheumatoid arthriti（類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎）、tumor necrosis factor （腫瘤壞死因子）、mycophenolate mofetil（嗎替麥考酚酯）、erythematosus（系統(tǒng)性紅斑狼瘡）、T cell（T 細(xì)胞）。這些關(guān)鍵詞在圖譜中發(fā)揮著中介橋梁作用，也是該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

表4 關(guān)鍵詞聚類(lèi)及所包含關(guān)鍵詞Tab 4 Keyword clustering and contained keywords

圖6 關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖譜Fig 6 Relation of keywords co-occurrence network

2.4 研究前沿

突現(xiàn)關(guān)鍵詞反映一段時(shí)期的研究重點(diǎn)，關(guān)鍵詞時(shí)間線圖從時(shí)間分布上反映出研究前沿的變化。結(jié)合突現(xiàn)關(guān)鍵詞表（見(jiàn)圖7）和時(shí)間線圖（見(jiàn)圖8）可以得出2011年前沿關(guān)鍵詞為cutting edge（最前沿）、atacicept（阿他西普）、Bly（B 淋巴細(xì)胞刺激劑）等，關(guān)注點(diǎn)集中在Bliss-52 和Bliss-76試驗(yàn)的研究，美國(guó)FDA 批準(zhǔn)第一種生物制劑貝利尤單抗用于治療活動(dòng)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者；2012年是autoimmune disease（自身免疫疾病）、trial（試驗(yàn)）、B cell depletion（B 細(xì)胞耗竭）、placebo controlled trial（安慰劑對(duì)照試驗(yàn)）、long term（長(zhǎng)期的）等，重點(diǎn)在針對(duì)兩個(gè)大型研究結(jié)果的后續(xù)研究；2014年是phase Ⅱ（第二階段）、disease（疾病）、glomerulonephriti（腎小球腎炎）、prevalence（流行）等，重點(diǎn)是貝利尤單抗在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中狼瘡腎炎的療效研究；2015年是phaseⅠ（第一階段）、B-cell activating factor（B 細(xì)胞激活因子）、expression（表達(dá)）等，重點(diǎn)在與利妥昔單抗療效對(duì)比及聯(lián)合用藥的療效與安全性研究；2016年是pharmacokinetics（藥代動(dòng)力學(xué)）、pathogenesis（發(fā)病機(jī)制）、rheumatic disease（風(fēng)濕病）等，重點(diǎn)是貝利尤單抗在兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中療效與安全性研究；2017年是regulatory T cell（T 細(xì)胞調(diào)控）等，重點(diǎn)在貝利尤單抗長(zhǎng)期療效和安全性研究；2018年是risk（風(fēng)險(xiǎn)）等，重點(diǎn)是皮下注射劑型的劑量和安全性研究；2019年是phase Ⅲ（第三階段）、validation（驗(yàn)證）、antibody（抗體）、treatment（治療）等，重點(diǎn)是重度活動(dòng)型系統(tǒng)性紅斑狼瘡、在神經(jīng)狼瘡患者中的療效與安全性研究。

圖7 關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析圖Fig 7 Bursts keywords

圖8 關(guān)鍵詞時(shí)間線圖Fig 8 Keywords timeline

3 討論

對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病機(jī)制的研究顯示，B細(xì)胞通路是系統(tǒng)性紅斑狼瘡致病的關(guān)鍵。大量的自身反應(yīng)性B 細(xì)胞和特異性BLyS 結(jié)合后得以存活，無(wú)法被正常途徑清除，產(chǎn)生多種自身抗體，與抗原結(jié)合形成免疫復(fù)合物，引起一系列炎癥反應(yīng)，進(jìn)而損傷多種器官。貝利尤單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的作用機(jī)制（見(jiàn)圖9）：貝利尤單抗是BLyS 的特異性抑制劑，通過(guò)靶向阻斷可溶性BLyS 與B 細(xì)胞上受體的結(jié)合，使自身反應(yīng)性B 細(xì)胞凋亡，抑制自身反應(yīng)性B 細(xì)胞過(guò)度增殖分化；同時(shí)，貝利尤單抗不持續(xù)影響處于晚期階段的細(xì)胞（如記憶性B 細(xì)胞或存活較久的漿細(xì)胞），保留體液免疫力。因此，貝利尤單抗通過(guò)抑制自身反應(yīng)性B 細(xì)胞的增殖和分化，發(fā)揮治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的作用，同時(shí)不影響正常的免疫功能。

圖9 貝利尤單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的作用機(jī)制（葛蘭素史克提供）Fig 9 Mechanism of action of belimumab in the treatment of systemic lupus erythematosus（Courtesy of GlaxoSmithKline）

本研究共納入文獻(xiàn)457 篇，年發(fā)文量呈逐年上升趨勢(shì)，發(fā)文量靠前的國(guó)家有美國(guó)、英國(guó)、意大利、德國(guó)和瑞典，涉及到風(fēng)濕病學(xué)、免疫學(xué)、藥理學(xué)與藥學(xué)、內(nèi)科學(xué)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)等多個(gè)學(xué)科領(lǐng)域。貝利尤單抗2019年在我國(guó)上市，因此我國(guó)在該領(lǐng)域研究有限，未來(lái)應(yīng)加強(qiáng)國(guó)際交流與合作。

通過(guò)文獻(xiàn)共被引分析，頻次最高的文獻(xiàn)研究表明，在活動(dòng)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中，貝利尤單抗可成為第一個(gè)治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的靶向藥物，為治療這一重要的自身免疫性疾病提供新的選擇[9]。中心度最高的文獻(xiàn)研究是關(guān)于利妥昔單抗（rituximab，RTX）在中至重度系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中的功效和安全性研究，結(jié)果表明，在英島狼瘡評(píng)定組指數(shù)[British Isles lupus assessment group （BILAG）]評(píng)分指數(shù)、免疫參數(shù)和自身抗體方面，安慰劑和RTX 之間沒(méi)有差異[10]。這些頻次和中心度高的文獻(xiàn)構(gòu)成該領(lǐng)域的研究基礎(chǔ)。

根據(jù)關(guān)鍵詞共現(xiàn)和聚類(lèi)提煉出的高頻關(guān)鍵詞，結(jié)合對(duì)應(yīng)文獻(xiàn)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)主要集中在以下幾點(diǎn)：

① 確定貝利尤單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡有效性研究：兩項(xiàng)大型隨機(jī)、雙盲、國(guó)際、安慰劑對(duì)照、多中心的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（BLISS-52）和（BLISS-76），均達(dá)到了SRI-4 作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的主要終點(diǎn)。兩項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果顯示，貝利尤單抗可緩解系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者癥狀并改善預(yù)后，降低其抗dsDNA 抗體水平，同時(shí)升高補(bǔ)體水平[12]。

② 長(zhǎng)期療效及安全性研究：一項(xiàng)持續(xù)6年的研究顯示，使用貝利尤單抗加標(biāo)準(zhǔn)療法對(duì)疾病活動(dòng)進(jìn)行長(zhǎng)期控制，可顯著提高長(zhǎng)期健康相關(guān)生活質(zhì)量和緩解疲勞度[13]。接受貝利尤單抗加標(biāo)準(zhǔn)療法治療的活動(dòng)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者可保持長(zhǎng)達(dá)7年的疾病控制和安全性[14]。在這項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)13年的關(guān)于貝利尤單抗加標(biāo)準(zhǔn)療法治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的安全性和有效性的數(shù)據(jù)中，大約33.3%的患者接受貝利尤單抗至少10年，第5年以后，復(fù)發(fā)率很低，這表明從貝利尤單抗中受益的患者可以保持穩(wěn)定的疾病控制。在研究終止后的24 周隨訪期間，疾病活動(dòng)保持穩(wěn)定[15]。

③ 皮下注射劑型療效和安全性研究：一項(xiàng)為期52 周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究（BLISSSC）結(jié)果表明，貝利尤單抗皮下注射每周200 mg加標(biāo)準(zhǔn)治療，最早在第16 周就顯著降低了系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)，與貝利尤單抗靜脈注射10 mg·kg－1Ⅲ期BLISS-52 和BLISS-76 研究結(jié)果是一致的[16]；在另一項(xiàng)Ⅲ期雙盲、安慰劑對(duì)照研究（BEL112341）中，與安慰劑相比，在低補(bǔ)體、抗dsDNA 陽(yáng)性的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中，每周200 mg 貝利尤單抗顯著改善SRI-4 反應(yīng)，降低復(fù)發(fā)率，并減少皮質(zhì)類(lèi)固醇的使用劑量，不良事件與靜脈注射貝利尤單抗已知安全性一致[17]。皮下注射劑型為貝利尤單抗提供更方便的治療方案。

④ 與RTX 聯(lián)合治療相關(guān)研究：RTX 是一種消耗B 細(xì)胞的抗CD20 抗體。RTX 可迅速改善系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的相關(guān)表現(xiàn)，如認(rèn)知功能障礙、精神病和癲癇發(fā)作等，特別是急性混亂狀態(tài)[18]。動(dòng)物研究證明，與單獨(dú)治療相比，聯(lián)合治療觀察到組織B 細(xì)胞亞群耗竭、自身抗體水平降低、蛋白尿減少和生存期改善[19]。在活動(dòng)性狼瘡腎炎患者中，應(yīng)用RTX 誘導(dǎo)治療加貝利尤單抗維持治療，貝利尤單抗治療延遲了RTX治療后B 細(xì)胞的重建[20]，為兩者在自身免疫性疾病中聯(lián)合治療提供基本理論依據(jù)。

⑤ 特殊人群中療效與安全性研究：在兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中，一項(xiàng)安慰劑對(duì)照、雙盲PLUTO 的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，貝利尤單抗10 mg·kg－1靜脈注射適用于5 ～17 歲的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者[21]；在狼瘡腎炎患者中，一項(xiàng)為期2年的BLISS-LN 試驗(yàn)結(jié)果表明，貝利尤單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)療法可使尿蛋白與肌酐之比≤0.7，腎小球?yàn)V過(guò)率與基線相比提高了20%[22]；在重度活動(dòng)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中，貝利尤單抗可能對(duì)基線時(shí)系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活性較高的患者特別有效，即抗dsDNA 陽(yáng)性、低補(bǔ)體血癥或長(zhǎng)期應(yīng)用皮質(zhì)類(lèi)固醇等治療[23]；接受RTX 加貝利尤單抗聯(lián)合治療的難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的臨床和免疫學(xué)水平較基線有顯著改善[24]；在一例以慢性復(fù)發(fā)性癲癇為主要表現(xiàn)的兒童難治性神經(jīng)狼瘡患者中，以10 mg·kg－1靜脈注射第三劑貝利尤單抗治療后，癲癇發(fā)作得到完全控制，近半年無(wú)疾病活動(dòng)和復(fù)發(fā)，自身抗體轉(zhuǎn)陰[25]。

⑥ 在原發(fā)性干燥綜合征中的探索研究：一項(xiàng)為期一年的BELISS 開(kāi)放Ⅱ期研究結(jié)果顯示，貝利尤單抗對(duì)改善全身疾病活動(dòng)、腮腺腫大、淋巴結(jié)腫大、關(guān)節(jié)疾病和B 細(xì)胞生物標(biāo)志物方面有效[26]，鼓勵(lì)在較大人群中進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究。通過(guò)突現(xiàn)關(guān)鍵詞和時(shí)間線圖可以發(fā)現(xiàn)，近3年對(duì)貝利尤單抗在兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者、狼瘡腎炎患者、重度活動(dòng)度系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者及神經(jīng)狼瘡患者中療效與安全性研究的文獻(xiàn)驟增，可見(jiàn)這些主題是近幾年的研究前沿趨勢(shì)。

4 結(jié)論

本研究基于文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法，運(yùn)用CiteSpace 5.7.R2 軟件對(duì)貝利尤單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的文獻(xiàn)進(jìn)行全面分析，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)和專(zhuān)業(yè)知識(shí)，得出近10年來(lái)國(guó)際上關(guān)于貝利尤單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的研究現(xiàn)狀、熱點(diǎn)和發(fā)展趨勢(shì)。我國(guó)學(xué)者可借鑒這些熱點(diǎn)和發(fā)展趨勢(shì)，進(jìn)行貝利尤單抗在我國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中的臨床療效、長(zhǎng)期療效及安全性研究，在兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者、狼瘡腎炎患者、神經(jīng)狼瘡患者及其他風(fēng)濕免疫性疾病療效等方面相關(guān)研究，促進(jìn)我國(guó)臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展。此外，在這些大型國(guó)際Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，患有嚴(yán)重狼瘡腎病或活動(dòng)性腎炎的患者、中樞神經(jīng)系統(tǒng)狼瘡患者、乙型或丙型肝炎血清學(xué)檢查陽(yáng)性患者、接受過(guò)B 細(xì)胞靶向治療的人被排除在外，我國(guó)學(xué)者也可以在這些方面尋找選題內(nèi)容和研究方向。但本研究?jī)H對(duì)WOS 數(shù)據(jù)庫(kù)文獻(xiàn)進(jìn)行了可視化分析，收集文獻(xiàn)不夠全面，可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生局限性影響。未來(lái)可檢索更多數(shù)據(jù)庫(kù)，獲得更全面的數(shù)據(jù)，得出更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕Y(jié)論。