老年多中心型Castleman 病的臨床特征及治療（附10例分析）

湯楊明，陸曉晨，石仁州，黃永塔，李學軍，藍梅

1 廣西壯族自治區人民醫院血液科，南寧 530021；2 廣西壯族自治區人民醫院病理科

Castleman 病（Castleman disease，CD）又稱巨大淋巴結增生癥或血管濾泡性淋巴組織增生，臨床上罕見，于1956 年由Castleman 等首次報道而得名［1］，發病率約為1/5 萬［2］，中國暫無流行病學數據。CD具有高度的異質性，根據病變累及的范圍不同，臨床上分為單中心型（unicentric Castleman disease，UCD）和多中心型（multicentric Castleman disease，MCD）兩種亞型。UCD 好發于年輕人，一般全身癥狀不明顯，表現為無痛性的淋巴結腫大，病灶局限于單一淋巴結區域，實驗室檢查多正常［3］。而MCD 患者多為中老年人，臨床特征與UCD 差異較大，表現為全身多部位淋巴結腫大，多伴隨全身癥狀及肝脾腫大，臨床表現復雜多樣，可有發熱、乏力、貧血、肝腎功能異常、低蛋白血癥、高免疫球蛋白血癥等，具有轉化為漿細胞瘤或淋巴瘤的傾向［3-8］。由于老年人一般狀態較差，高血壓、糖尿病、冠心病等基礎疾病多，老年MCD 患者的治療尤其是化療和激素用藥的相關風險增加，臨床治療的方案選擇需要在療效和減少治療相關并發癥中尋求平衡。雖然老年的MCD 臨床罕見，但是隨著我國老齡化的進程，各種老年相關的疾病都越來越受到重視，老年的MCD 也應當引起更多的關注，但是單獨關于老年MCD 的文獻很少。因此，我們回顧性分析了廣西壯族自治區人民醫院2012 年5 月—2021 年5 月收治的10 例老年MCD 患者的臨床資料，分析其臨床特征及治療預后，旨在提高臨床醫師對老年MCD 的認識，探討合理的治療方法。

1 資料分析

1.1 臨床特征 10 例老年MCD 患者中，男7 例、女3 例，年齡（64 ± 4）歲，≥70 歲2 例，＜70 歲8 例，美國東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態評分0～1 分6例、2～3 分4 例，有合并癥5 例，其中高血壓病2 例、糖尿病1 例、冠心病1 例并曾行冠狀動脈支架置入術、左股骨頭壞死1 例并遺留左下肢活動障礙。10例老年MCD患者中，7例有明顯全身癥狀，其中發熱4 例、浮腫3 例、乏力6 例、皮疹3 例、關節疼痛2 例，其他的典型的臨床表現還包括胸腔積液4 例、腹腔積液2 例、肝脾腫大3 例。10 例老年MCD 患者均出現多發淺表淋巴和（或）深部淋巴結侵犯，其中侵犯腋窩淋巴結8 例、頸部淋巴結7 例、鎖骨上下淋巴結7 例、腹股溝淋巴結6 例、縱隔淋巴結6 例、腹腔淋巴結3例、盆腔淋巴結2例。

1.2 實驗室檢查結果 10 例老年MCD 患者中，貧血7 例，為63～104 g／L；血小板減少3 例，為（53～80）×109/L；C 反應蛋白（CRP）升高9 例，為15.75～176.81 mg/L；血沉增快9 例，為40～130 mm/h；腎功能不全3 例，血肌酐為115～153μmol／L；尿蛋白2 例，為（+）～（+ +）；低蛋白血癥7 例，為18.8～31.4 g/L；多克隆球蛋白升高4例。5例患者進行了血清IL-6 檢測，水平均升高，為15.75～50.16 pg/mL。10 例患者行抗核抗體譜（ANA）、可提取核抗原（ENA）抗體譜、抗中性粒細胞胞漿抗體檢測，其中1例表現為抗雙鏈DNA 陽性，1 例表現為抗雙鏈DNA及抗中性粒細胞胞漿抗體陽性。10 例患者HIV 檢測均陰性，其中1 例乙型肝炎病毒（HBV）陽性，2 例EB 病毒（EBV）陽性。由于外周血人類皰疹病毒-8（human herpes virus-8，HHV-8）DNA 檢測為非常規檢查，只有1 例患者因病理免疫組化檢測HHV-8 陽性行外周血HHV-8 DNA 檢測，結果為陰性。8 例患者行骨髓細胞形態學檢查中，其中1 例發現漿細胞增多，漿細胞的比值占7.5%，均為成熟漿細胞。

1.3 病理檢查結果 10 例老年MCD 患者中，3 例病理分型為透明血管（hyaline vascular subtype，HV）型（圖1）、6 例為漿細胞（plasma cell subtype，PC）型（圖2）、1 例為混合（mixed type，MIX）型。6 例患者免疫組化行EB 病毒編碼RNA 染色（Epstein-Barr encoded RNA，EBER）及HHV-8 檢測，EBER 均為陰性，HHV-8檢測1例陽性。

圖1 1例HV型老年MCD患者的病理檢查結果（HE染色，×200）

圖2 1例PC型老年MCD患者的病理檢查結果（HE染色，×200）

1.4 治療方案及療效 10 例老年MCD 患者中，9例接受治療，其中5 例患者治療有效，有效率為55.6%，1 例明確診斷后放棄治療。9 例患者3 年的總生存率（overall survival，OS）為78%。

接受傳統化療的患者6 例，其中4 例采用CHOP（環磷酰胺+ 阿霉素+ 長春新堿+ 潑尼松）方案治療后，2 例為部分緩解（partial remission，PR）、1 例為疾病穩定（stable disease，SD）、1 例因疾病進展（progressive disease，PD）死亡，其中1 例在PR 后出現復發，改來那度胺的方案治療后達到完全緩解（complete remission，CR）；1 例接受R-CHOP（利妥昔單抗+環磷酰胺+阿霉素+長春新堿+潑尼松）方案治療，治療后達到CR；1 例接受R-CDOP（利妥昔單抗+環磷酰胺+脂質體阿霉素+長春新堿+潑尼松）方案治療，治療后為PD，改RD（來那度胺+地塞米松）方案治療后達到PR，RD 方案治療6個周期后改來那度胺維持治療。接受傳統化療的6例患者中有2 例在治療后出現肺部感染，在抗感染治療后好轉。接受免疫調節治療的患者2 例，其中1 例接受TCP（沙利度胺+ 環磷酰胺+ 潑尼松）方案治療，1 例接受R-CTD（利妥昔單抗+環磷酰胺+沙利度胺+地塞米松）方案治療，2例患者治療后均達到PR。單純激素治療1例，治療后僅為SD。

2 討論

Castleman 病是一種原因不明的淋巴增生性疾病，發病率低，臨床上根據其累及范圍可分為UCD及MCD兩種亞型。MCD患者多為中老年，往往累及多個淋巴結區域，多有較為明顯的系統性癥狀，需要全身治療［3-5］。老年的MCD 患者跟較年輕的MCD 患者相比，存在一般狀態較差、基礎疾病多的特點，這些因素的存在，使得臨床治療的難度增加，故本研究我們主要探討老年MCD 患者的臨床特征、治療和預后。

本研究的10 例老年MCD 患者中，男女的比例為2.3∶1，年齡（64±4）歲，其中≥70 歲2 例。患者起病時全身癥狀像發熱、浮腫、乏力、皮疹、關節疼痛、肝脾腫大等明顯，有全身多部位的淋巴結腫大，多累及頸部、腋窩、鎖骨上下、腹股溝、縱膈、腹腔等部位的淋巴結，常出現貧血、低蛋白血癥、CRP 升高及多克隆丙種球蛋白增多癥等，符合MCD 的臨床特征。病理類型方面，6 例為PC 型，占比最多，形態示淋巴結結構保存，淋巴濾泡增生，濾泡間伴有數量顯著增多的成熟漿細胞浸潤，上述特征是臨床上診斷PC型的主要依據，而3例HV型的特征為淋巴結內淋巴濾泡散在分布，生發中心退變、套區增寬及濾泡間區血管增生，套區淋巴細胞可呈同心圓狀排列，形成典型的“洋蔥皮”樣外觀，另一特征是濾泡間區高內皮血管增生伴玻璃樣變，部分玻璃樣變的小血管可穿入生發中心，呈“棒棒糖樣”外觀。MIX 型的形態特點則兼具以上兩個特征。此外，本研究中心10例老年MCD 患者的ECOG 評分2～3 分4 例，在初診時有合并癥5 例，其中糖尿病1 例、高血壓病2 例、冠心病1例、左股骨頭壞死1例并遺留左下肢活動障礙，這提示老年MCD 患者由于年齡大，相比較年輕的MCD患者，一般狀態較差，也更容易有各種基礎疾病，其中心血管系統的基礎疾病可能更常見，需要臨床醫師更謹慎地處理。

目前CD的病因及發病機制尚不完全清楚，其中HHV-8的感染與CD的發病有關。研究［9］顯示，HHV-8是HHV-8陽性MCD 的直接致病因素，最常見于HIV引起的免疫缺陷患者。除此之外，細胞因子的調節異常如IL-6 水平升高和CD 的發病密切相關［10-11］。CD患者血清IL-6水平升高，且針對IL-6的治療有效，治療后IL-6 的水平也較前有下降［10-11］。我們的研究顯示，5例行IL-6因子檢測的老年MCD患者IL-6水平都升高。但是CD 的異質性很大。研究［12］亦發現，CD 患者血清VEGF 水平升高，淋巴結濾泡間區漿細胞高表達VEGF。樊慧守等［13］的研究也發現，13 例行細胞因子水平檢測的MCD 患者，除了IL-6水平升高外，IL-2R、TNF-α、IL-8、IL-10 和IL-1β 均也有升高，≥3 種細胞因子水平升高的比例為54%。這都提示該疾病可能涉及多種細胞因子的驅動。

MCD 根據HHV-8 感染狀態可分為HHV-8 陽性的MCD和HHV-8陰性的MCD。HHV-8陽性的MCD常見于HIV 感染患者或其他免疫缺陷患者。而HHV-8 陰 性 的MCD 則 與HHV-8 和/或HIV 感 染 無關，病因到目前為止仍未清楚，因此被稱為特發性多中心型Castleman 病（idiopathic multicentric Castleman disease，iMCD）。iMCD 根據臨床特點不同還可以進一步分為非特指iMCD 和TAFRO 亞型。國外LIU 等［14］對iMCD 患者進行的一項系統性META分析發現，iMCD 在MCD 患者中占比33%。但是我國MCD 多與HHV-8 感染無關，iMCD 患者的占比更高［15］。由于時間跨度大，本研究中只有6 例患者免疫組化行EBER 檢測及HHV-8 檢測，但是EBER 均為陰性，HHV-8只有1例為陽性，但外周血的HHV-8 DNA 檢測為陰性，考慮這6 例都為iMCD，這亦提示在中國的老年MCD人群中，iMCD的比例較高。

CD 的治療根據臨床分型而定。對于UCD 患者，手術治療為首選治療方法。而MCD 大都具有侵襲性，需要全身治療，但目前尚無標準的治療方案，主要包括糖皮質激素、聯合化療、免疫調節劑、利妥昔單抗、IL-6 受體拮抗劑等。IL-6 是MCD 治療的重要靶點。司妥昔單抗和托珠單抗通過直接或間接的下調IL-6 水平起效。VAN RHEE 等［16］研究發現，司妥昔單抗治療iMCD 患者6 年的疾病控制率高達97%，且長期使用具有良好的安全性。中國Castleman病診斷與治療專家共識（2021年版）也推薦司妥昔單抗作為非重型iMCD 患者的一線治療方案［17］。但是司妥昔單抗和托珠單抗都需要長時間的靜脈給藥，且在降價后長期應用價格仍然昂貴，作為一線藥物目前難以得到較多的臨床應用，故免疫調節治療如TCP 方案和以CD20 單抗為基礎的傳統化療仍為現實中大多MCD 患者的主要治療選擇。本研究接受治療的9 例老年MCD 患者中，初始的治療主要以傳統化療為主，接受傳統化療的患者6 例，其中CHOP 方案治療4 例、利妥昔單抗聯合CHOP 樣方案化療2 例，接受免疫調節治療的患者2 例，其中TCP治療1 例、R-CTD 方案治療1 例，激素治療1 例，共5例患者治療有效，有效率為55.6%，3 年的OS 為78%，同文獻［15，18］報道的一致。傳統化療不良反應明顯，化療后存在骨髓抑制，感染風險增加。老年的MCD 患者本身由于一般狀態較差，基礎疾病多，對于化療相關的不良反應尤其是感染的問題尤其需要重視。本研究接受傳統化療的6例患者中，有2例在治療后出現肺部感染，這提示一部分老年MCD 患者傳統化療后可能會存在感染的情況。

沙利度胺有免疫調節及抗炎的作用，可以抑制IL-6 等多種細胞因子的產生。ZHANG 等［19］單中心報道25例初治的iMCD 患者應用TCP 方案治療后取得了不錯的療效，其中12例患者達到了持續的臨床緩解，1 年OS 率為88%，1 年PFS 率為60%。來那度胺是第二代免疫調節劑，通過調節免疫功能激活免疫效應細胞，其免疫調節及抗炎的作用較沙利度胺更強，而不良反應相對更小。來那度胺被美國食品和藥物管理局批準用于治療多發性骨髓瘤、伴有5q缺失的骨髓增生異常綜合征和復發難治的套細胞淋巴瘤，并且在急性髓系白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤的治療中也顯示出了較好的療效［20］。來那度胺在MCD 的治療中多作為二線及三線以上藥物，相關的臨床報道較少，且都為個案報道。SZTURZ 等［21］首次報道來那度胺治療1 例進展的MCD患者，該患者R-CHOP 方案治療進展后改用CTD 方案，并在期間接受過短暫的IL-6拮抗劑治療，但是因為沙利度胺及激素的不良反應停止CTD 方案，其改

來那度胺治療后達到了癥狀學緩解，CRP 及IL-6 水平復查正常，腫大的淋巴結也較前縮小。ZHOU等［22］報道了3 例復發/難治的MCD 患者在接受來那度胺作為二線到四線方案的治療后好轉，療效方面1例患者獲得完全緩解，2例患者獲得部分緩解。本研究中有1 例患者CHOP 方案治療好轉后出現復發，另外1例患者R-CDOP方案治療后出現PD。2例患者在改含來那度胺的方案處理后好轉，1 例獲得CR，1 例獲得PR，其中1 例來那度胺維持治療已經2年多。1 例患者在來那度胺治療后檢查血常規發現3 級的中性粒細胞減少，下調劑量后中性粒細胞計數正常，未觀察到其他明顯的不良反應。這提示來那度胺對于一部分難治/復發的MCD 治療有效，并具有良好的安全性，且目前降價后患者長期使用的經濟負擔減少。老年的MCD 患者由于年齡大，一般狀態較差，基礎疾病多，傳統的化療相關的風險大，可能更適合來那度胺為基礎的方案治療。但是由于本研究中來那度胺治療的病例數較少，且非前瞻性研究，需要繼續收集病例擴大樣本量后進一步分析。總之，老年的MCD是一組高度異質性疾病，臨床表現多樣且缺乏特異性，多以全身多處淋巴結侵犯及肝脾腫大為特征，多有全身癥狀及各種基礎疾病，病理分型主要為PC型。老年MCD的治療主要為傳統化療和免疫調節治療。目前常規聯合化療療效及持續時間有限，且感染的風險增加，其最佳治療方法仍需繼續探索。來那度胺治療MCD有一定潛力，可以考慮作為MCD的二線甚至一線選擇，而老年MCD患者可能更易從來那度胺為基礎的方案治療中獲益。