右美托咪定滴鼻對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)患者的圍術(shù)期腦保護(hù)作用及蘇醒期不良反應(yīng)預(yù)防作用對(duì)比觀(guān)察

湯娜娜，李娟，曹福羊，楊璐

中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心麻醉科，北京100048

顱內(nèi)動(dòng)脈瘤是因血管壁出現(xiàn)局部病理擴(kuò)張而導(dǎo)致腦血管瘤樣凸起，主要發(fā)生在顱底動(dòng)脈環(huán)，具體發(fā)病機(jī)制尚不明確，考慮可能與遺傳、動(dòng)脈粥樣硬化、感染或外傷等有關(guān)［1-2］。介入栓塞術(shù)是治療顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的有效方法之一，具有創(chuàng)傷小、定位準(zhǔn)確、對(duì)正常腦組織干擾小、術(shù)后并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，尤其適合基礎(chǔ)合并癥多，且無(wú)法耐受開(kāi)顱手術(shù)的患者；而此手術(shù)對(duì)麻醉的要求較高，不僅要保證患者術(shù)中血壓平穩(wěn)、循環(huán)穩(wěn)定，還要求患者肌肉充分松弛、術(shù)后迅速?gòu)?fù)蘇，以盡可能的減少缺血缺氧對(duì)正常腦組織的損傷［3-4］。右美托咪定是一種高選擇性α2受體激動(dòng)藥，具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗交感作用、穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)、呼吸抑制輕等特點(diǎn)，作為鎮(zhèn)靜與鎮(zhèn)痛的輔助用藥，已被廣泛地應(yīng)用于ICU 患者的鎮(zhèn)靜、預(yù)防小兒和成人患者躁動(dòng)和嗆咳等領(lǐng)域［5］。目前，臨床上關(guān)于右美托咪定的研究大多是靜脈持續(xù)泵注，這種方式臨床效果好，但易導(dǎo)致高血壓和心動(dòng)過(guò)緩，增加合并心腦血管系統(tǒng)等疾病的顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者圍術(shù)期心腦血管意外風(fēng)險(xiǎn)，而右美托咪定鼻腔內(nèi)給藥效果相當(dāng)且可避免靜脈給藥的不良反應(yīng)，更適于臨床應(yīng)用［6］。汪宏等［7］研究指出，麻醉誘導(dǎo)前30 min 給予右美托咪定的劑量不宜超過(guò)2.0 μg/kg，且1.0 μg/kg 右美托咪定滴鼻效果更好，推薦臨床使用。而談世剛等［8］研究指出，對(duì)老年顱內(nèi)動(dòng)脈瘤栓塞患者于麻醉誘導(dǎo)前30 min 采用0.5 μg/kg 右美托咪定滴鼻，可抑制患者插管期誘發(fā)的心血管反應(yīng)和腦血流量增加，具有腦保護(hù)作用。基于以上研究，本研究選擇了0.5μg/kg 和1.0μg/kg 這兩種劑量，對(duì)比觀(guān)察了不同劑量右美托咪定于麻醉誘導(dǎo)前經(jīng)鼻滴注對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)患者的腦保護(hù)作用及蘇醒期不良反應(yīng)預(yù)防作用，以期為此類(lèi)患者麻醉誘導(dǎo)前右美托咪定滴鼻選擇最佳劑量提供技術(shù)參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019 年1 月—2020 年1 月在中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心擇期行顱內(nèi)動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)治療的患者78 例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為A、B 組，每組39 例。A 組男19 例、女20 例，年齡（50.43 ± 10.82）歲，身體質(zhì)量指數(shù)（23.47 ±2.70）kg/m2，ASA分級(jí)Ⅰ級(jí)24例、Ⅱ級(jí)15例，B組男24例、女15 例，年齡（51.26±11.43）歲，身體質(zhì)量指數(shù)（23.15±2.64）kg/m2，ASA分級(jí)Ⅰ級(jí)20例、Ⅱ級(jí)19例，兩組一般資料具有可比性（P均＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)影像學(xué)檢查確診為顱內(nèi)動(dòng)脈瘤；②年齡≥18歲；③美國(guó)麻醉分級(jí)（ASA）為Ⅰ～Ⅱ級(jí)；④患者及家屬簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝腎功能異常者；②凝血功能異常者；③其他惡性腫瘤者；④?chē)?yán)重的心臟、肺部疾病者；⑤對(duì)本研究所涉及的藥物過(guò)敏者；⑥鼻腔異常者，如鼻出血、鼻衄、鼻息肉、鼻部手術(shù)史等。

1.2 兩組麻醉誘導(dǎo)前右美托咪定滴鼻方法 所有患者入室后開(kāi)通靜脈通路，連接心電監(jiān)護(hù)儀，監(jiān)測(cè)無(wú)創(chuàng)血壓、心電圖、心率（HR）、平均動(dòng)脈壓（MAP）等，輸注6 mL/kg 的復(fù)方乳酸，同步應(yīng)用經(jīng)顱多普勒超聲診斷儀置于患者左側(cè)顳窗監(jiān)測(cè)大腦中動(dòng)脈流速。術(shù)前30 min 用簡(jiǎn)易滴鼻器分別給予A 組、B 組患者經(jīng)鼻滴注0.5、1.0 μg/kg 的右美托咪定3 mL，滴鼻時(shí)患者呈仰臥位，頭后仰。兩組麻醉誘導(dǎo)使用的藥物一致，即0.02 mg/kg 的咪達(dá)唑侖、0.4μg/kg 的舒芬太尼、0.3 mg/kg的依托咪酯、0.8 mg/kg的羅庫(kù)溴銨，腦電雙頻譜指數(shù)（BIS）值維持在40～60，同時(shí)輔助可視喉鏡行氣管插管，所有患者氣管插管均一次成功，氣管插管后連接麻醉機(jī)進(jìn)行機(jī)械通氣，設(shè)置潮氣量8～10 mL/kg，通氣頻率10～12 次/分，維持PetCO2在35～45 mmHg 和BIS 值40～60。圍術(shù)期出現(xiàn)MAP 低于基礎(chǔ)值的20%或60 mmHg 時(shí)定義為低血壓，靜脈注射1 mg 的甲氧明以恢復(fù)動(dòng)脈壓；當(dāng)MAP 高于基礎(chǔ)值的20%或110 mmHg 時(shí)定義為高血壓，靜脈注射0.2 mg 佩爾地平。HR 低于基礎(chǔ)值的20%或低于50 次/分定義為心動(dòng)過(guò)緩，靜脈注射0.5 mg 阿托品；HR 高于基礎(chǔ)值的20%或高于150 次/分定義為心動(dòng)過(guò)速，靜脈注射1 mg/kg 的艾司洛爾。

1.3 麻醉誘導(dǎo)前右美托咪定滴鼻對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)患者的圍術(shù)期腦保護(hù)作用觀(guān)察

1.3.1 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)觀(guān)察 記錄并比較兩組患者滴鼻前30 min（T0）、氣管插管即刻（T1）、手術(shù)結(jié)束即刻（T2）、術(shù)后6 h（T3）、術(shù)后1 d（T4）時(shí)的MAP、HR、左側(cè)大腦中動(dòng)脈峰值血流速度（Vp-MCA）、左側(cè)大腦中動(dòng)脈平均血流速度（Vm-MCA）及搏動(dòng)指數(shù)（PI）等腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，其中MAP、HR 由麻醉監(jiān)護(hù)儀監(jiān)測(cè)，Vp-MCA、Vm-MCA及PI采用經(jīng)顱多普勒檢測(cè)儀檢測(cè)。

1.3.2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)血清氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)觀(guān)察 分別于T0、T1、T2、T3、T4時(shí)抽取患者靜脈血5 mL，離心后分離血清，采用羥胺法測(cè)定血清過(guò)氧化物歧化酶（SOD）、比色法測(cè)定過(guò)氧化氫酶（CAT）等血清氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)。

1.3.3 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)血清神經(jīng)損傷標(biāo)志物觀(guān)察 分別于T0、T1、T2、T3、T4時(shí)抽取患者靜脈血5 mL，離心后分離血清，采用放射免疫法測(cè)定血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）和S-100β 蛋白、比色法測(cè)定誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）等血清神經(jīng)損傷標(biāo)志物。

1.4 兩組患者蘇醒期不良反應(yīng)發(fā)生率觀(guān)察 觀(guān)察兩組患者蘇醒期嗆咳、呼吸抑制、躁動(dòng)、鎮(zhèn)痛不全等不良反應(yīng)發(fā)生率。嗆咳分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：0 級(jí)為無(wú)嗆咳、1 級(jí)為單次嗆咳、2 級(jí)為持續(xù)嗆咳＜5 s、3 級(jí)為持續(xù)嗆咳≥5 s 或嗆咳嚴(yán)重。嗆咳發(fā)生率（%）=（1 級(jí)+ 2 級(jí)+ 3 級(jí)）嗆咳例數(shù)/總例數(shù)×100%。躁動(dòng)：0 級(jí)為配合指令，肢體無(wú)異動(dòng)；Ⅰ級(jí)為出現(xiàn)可自控的低度肢體躁動(dòng)；Ⅱ級(jí)為出現(xiàn)無(wú)法自控的明顯肢體躁動(dòng)；Ⅲ級(jí)為出現(xiàn)需專(zhuān)門(mén)看護(hù)的嚴(yán)重躁動(dòng)。躁動(dòng)發(fā)生率（%）=（Ⅰ級(jí)+ Ⅱ級(jí)+ Ⅲ級(jí)）躁動(dòng)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料呈正態(tài)分布時(shí)以±s表示，多組間比較用重復(fù)測(cè)量方差分析，兩兩比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 麻醉誘導(dǎo)前0.5、1.0 μg/kg 右美托咪定滴鼻對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)患者的圍術(shù)期腦保護(hù)作用比較

2.1.1 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較見(jiàn)表1。由表1 可知，B 組患者T1～T4時(shí)腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)MAP、HR、Vp-MCA、Vm-MCA 均低于A(yíng) 組（P均＜0.05），PI均高于A(yíng)組（P均＜0.05）。

表1 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較（±s）

注：與A組同時(shí)間點(diǎn)相比，*P＜0.05。

?

2.1.2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)血清氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)比較 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)血清氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)比較見(jiàn)表2。由表2 可知，B 組患者T1～T4時(shí)血清氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)SOD、CAT 均高于A(yíng) 組（P均＜0.05）。

表2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)血清氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)血清氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)比較（±s）

注：與A組同時(shí)間點(diǎn)相比，*P＜0.05。

?

2.1.3 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)血清神經(jīng)損傷標(biāo)志物水平比較 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)血清神經(jīng)損傷標(biāo)志物水平比較見(jiàn)表3。由表3 可知，B 組患者T2～T4時(shí)血清神經(jīng)損傷標(biāo)志物NSE、S-100β 蛋白及iNOS 均低于A(yíng)組（P均＜0.05）。

表3 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)血清神經(jīng)損傷標(biāo)志物水平比較（±s）

表3 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)血清神經(jīng)損傷標(biāo)志物水平比較（±s）

注：與A組同時(shí)間點(diǎn)相比，*P＜0.05。

?

2.2 兩組患者蘇醒期不良反應(yīng)發(fā)生率比較 A 組嗆咳、呼吸抑制、躁動(dòng)、鎮(zhèn)痛不全發(fā)生率分別為25.64%、10.26%、23.08%、30.77%，B 組嗆咳、呼吸抑制、躁動(dòng)、鎮(zhèn)痛不全發(fā)生率分別為7.69%、17.95%、5.13%、5.13%，其中B 組嗆咳、躁動(dòng)、鎮(zhèn)痛不全發(fā)生率均低于A(yíng) 組（P均＜0.05）。

3 討論

目前，顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的治療方案有開(kāi)顱夾閉術(shù)和血管內(nèi)栓塞治療，其中血管內(nèi)栓塞治療因創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)而廣泛用于臨床［9］。但是，在全麻拔管期麻醉較淺，咽喉和氣管內(nèi)感受器受刺激會(huì)引起氧化應(yīng)激或短暫而劇烈的血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)等，主要表現(xiàn)為交感神經(jīng)興奮，這會(huì)對(duì)患者的機(jī)體產(chǎn)生損傷，故維持患者機(jī)體平穩(wěn)至關(guān)重要［10］。右美托咪定是一種具有高選擇性的α2受體激動(dòng)劑，可通過(guò)作用于藍(lán)斑核，而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、催眠、抗焦慮及抑制交感神經(jīng)興奮的作用，目前在臨床上得到廣泛應(yīng)用［8，11］。右美托咪定滴鼻給藥可直接進(jìn)入體循環(huán)供全身吸收、無(wú)首過(guò)效應(yīng)、吸收迅速、使用方便，但目前對(duì)于滴鼻給藥的劑量仍有爭(zhēng)議［12］。因此，本研究選擇0.5 μg/kg 和1.0 μg/kg 這兩個(gè)劑量的右美托咪定滴鼻，結(jié)果顯示，B 組嗆咳、躁動(dòng)、鎮(zhèn)痛不全發(fā)生率均明顯低于A(yíng) 組，兩組呼吸抑制發(fā)生率比較無(wú)明顯差異，提示1.0 μg/kg 劑量的右美托咪定可減少患者嗆咳、躁動(dòng)、鎮(zhèn)痛不全發(fā)生率。

在手術(shù)的過(guò)程中，麻醉和創(chuàng)傷都會(huì)誘發(fā)心血管反應(yīng)，從而使得血壓升高、心率增快，增加顱內(nèi)破裂動(dòng)脈瘤患者術(shù)后并發(fā)癥，嚴(yán)重者甚至?xí)＜吧?3］。本研究結(jié)果顯示，B 組患者T1～T4時(shí)腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)MAP、HR、Vp-MCA、Vm-MCA 均低于A(yíng)組，PI 高于A(yíng) 組，提示1.0μg/kg 劑量的右美托咪定可改善患者腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)水平，此研究結(jié)果與汪宏等［7］研究結(jié)果一致。分析其原因，可能與高劑量右美托咪定會(huì)產(chǎn)生更好的鎮(zhèn)靜效果有關(guān)。

氧化應(yīng)激是患者機(jī)體內(nèi)過(guò)量活性氧和患者內(nèi)源性清除活性氧的氧化和抗氧化作用表現(xiàn)出失衡的現(xiàn)象，其會(huì)導(dǎo)致患者中性粒細(xì)胞出現(xiàn)炎性浸潤(rùn)，增加蛋白酶分泌，從而導(dǎo)致患者機(jī)體出現(xiàn)損傷［14-15］。本研究結(jié)果顯示，B組患者T1～T4時(shí)血清氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)SOD、CAT均高于A(yíng)組，提示1.0μg/kg劑量的右美托咪定可緩解患者機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，此研究結(jié)果與陳娟紅等［16］將高劑量右美托咪定用于成人心臟瓣膜患者的研究結(jié)果一致。分析其原因，可能是右美托咪定所產(chǎn)生的鎮(zhèn)靜作用有利于降低機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，這種效應(yīng)是隨劑量而增加，因而高劑量的右美托咪定引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)小。在進(jìn)行顱內(nèi)動(dòng)脈瘤介入術(shù)中，相關(guān)區(qū)域的腦組織會(huì)因缺血缺氧性損傷、水腫等而導(dǎo)致多種蛋白質(zhì)和酶的表達(dá)異常。NSE是神經(jīng)損傷標(biāo)志酶，S-100β蛋白是神經(jīng)系統(tǒng)特異性蛋白，臨床上往往將這兩者聯(lián)合檢測(cè)用于反映腦中神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞損傷和神經(jīng)元損傷；iNOS是一氧化氮合酶的一種亞型，在神經(jīng)元系統(tǒng)損傷后被大量表達(dá)，水平越低，神經(jīng)功能越好［17-18］。本研究結(jié)果顯示，B 組患者T2～T4時(shí)神經(jīng)損傷標(biāo)志物NSE、S-100β蛋白及iNOS均低于A(yíng)組，提示1.0μg/kg 劑量的右美托咪定可改善患者神經(jīng)損傷標(biāo)志物水平。劉佳等［19］研究結(jié)果顯示，1.0μmol/L的右美托咪定可減少大鼠海馬神經(jīng)元缺氧復(fù)氧損傷中線(xiàn)粒體的分裂，從而發(fā)揮其減輕腦損傷的作用，主要是右美托咪定能夠降低鈣超載，以抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的活性，減少其對(duì)Drpl-ser637 的磷酸化，從而抑制Drpl的轉(zhuǎn)位，減少與線(xiàn)粒體外膜蛋白Fisl的結(jié)合，進(jìn)而抑制線(xiàn)粒體分裂，減輕腦損傷。

綜上所述，針對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)患者而言，與0.5μg/kg的右美托咪定滴鼻相比，應(yīng)用1.0μg/kg的右美托咪定于麻醉誘導(dǎo)前經(jīng)鼻滴注，同時(shí)可改善腦血流動(dòng)力學(xué)、緩解血清氧化應(yīng)激反應(yīng)、降低血清神經(jīng)損傷標(biāo)志物水平，腦保護(hù)作用更強(qiáng)，同時(shí)可減少蘇醒期不良反應(yīng)。