合并頸動脈斑塊的老年原發性高血壓患者血清CAR變化及其對頸動脈不穩定斑塊的診斷效能

馮熙榮，郝春艷

1 山西醫科大學第一臨床醫學院，太原 030000；2 山西醫科大學第一醫院老年病科

動脈斑塊與缺血性腦卒中的發生相關，特別是動脈不穩定斑塊，是造成缺血性腦卒中的重要危險因素。與穩定性斑塊相比，動脈不穩定斑塊的核心內具有豐富的脂質，更易發生斑塊內出血，纖維帽破裂，形成顱內血管血栓，促進心腦血管不良事件的發生［1］。高血壓導致的炎性反應及血壓沖擊血管壁，可損傷血管內皮，引起凝血過程、平滑肌細胞增生、管壁增厚、僵硬和管腔狹窄，促進動脈粥樣硬化的形成［2］。炎癥反應和動脈粥樣硬化相輔相成，最終導致動脈硬化型心腦血管疾病的發生發展。因此，探究老年原發性高血壓患者頸動脈斑塊穩定性的影響因素尤為重要。C 反應蛋白是臨床中常見的炎性標志物，參與動脈硬化斑塊的形成，與動脈血管疾病的嚴重程度緊密相關。血清白蛋白水平降低與不良心血管事件（Major adverse cardiovascular events，MACE）的發生有關。C反應蛋白/白蛋白（CAR）是一個新型復合指標，可綜合性評估患者炎性反應、營養狀況，可能與冠心病、腫瘤、感染等疾病的發生發展及預后相關。但CAR與老年原發性高血壓患者頸動脈不穩定性斑塊的相關性鮮有報道。為此，我們觀察了老年原發性高血壓患者血清CAR 變化，并分析其對頸動脈不穩定斑塊的診斷效能，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年5月—2021年12月于山西醫科大學第一醫院及多個具有專業資質體檢機構就診的原發性高血壓患者125例，其中男75例、女50例。納入標準：年齡≥60歲，在無任何降壓藥物干預下，非同日3 次測量血壓，收縮壓≥140 mmHg 和（或）舒張壓≥90 mmHg；或曾經明確診斷高血壓，目前正在使用降壓藥物治療；臨床資料完整；完善頸動脈超聲檢查，血常規、肝腎功能檢查及血脂等化驗。排除標準：①合并急性心肌梗死、急性腦梗死、惡性腫瘤；②繼發性高血壓；③合并免疫系統疾病；④合并急性感染等。125 例患者中根據頸部超聲血管檢查結果分為不穩定斑塊（呈低回聲、混合回聲的斑塊）組74 例、穩定斑塊（強回聲斑塊）組51 例［3］。穩定斑塊組年齡（70.78±7.16）歲，男26 例、女25 例，存在冠心病史13 例、腦梗死史25 例、糖尿病史17 例，入 院 時 血 清D-二 聚 體126.00（70.00，171.00） ng/mL，同 型 半 胱 氨 酸（15.78 ±6.35）μmol/L，TB（13.72 ± 4.23）μmol/L，TC（4.26 ± 1.14）mmo/L，TG（1.77±1.34）mmol/L，HDL（1.13 ± 0.29）mmol/L，LDL（2.74 ± 0.91）mmol/L，載脂蛋白A1（1.25 ± 0.26）g/L，載脂蛋白B（0.87 ±0.29）g/L，脂蛋白（a）62.00（41.00，122.00）mg/L，載脂蛋白E（39.78 ± 13.96）mg/L，尿素（5.45 ±1.52）mmol/L，尿酸（356.2±94.46）μmol/L，血清胱抑素-C（0.90 ± 0.21）mg/L，紅細胞計數（4.43 ±0.48）×1012/L，血 小 板 計 數（196.51 ± 55.52）×109/L，LP-PLA2（141.81 ± 51.14）U/L，纖維蛋白原（3.21 ± 0.55）g/L。不穩定斑塊組患者（77.85 ±7.39）歲，男49 例、女25 例，存在冠心病史32 例、腦梗死史54 例、糖尿病史23 例，入院時血清D-二聚體225.50（149.75，336.25）ng/mL，同 型 半 胱 氨 酸（20.17 ± 6.13）μmol/L，TB（15.52 ± 7.86）μmol/L，TC（3.94 ± 0.96）mmo/L，TG（1.32 ± 0.53）mmol/L，HDL（1.12±0.30）mmol/L，LDL（2.49±0.74）mmol/L，載脂蛋白A1（1.18 ± 0.24）g/L，載脂蛋白B（0.79 ±0.23）g/L，脂蛋白（a）98.00（56.00，219.75）mg/L，載 脂 蛋 白E（36.73 ± 9.58）mg/L，尿 素（5.66 ±2.38）mmol/L，尿酸（345.58±106.72）μmol/L，血清胱抑素-C（1.03 ± 0.30）mg/L，紅細胞計數（4.27 ±0.46）×1012/L，血 小 板 計 數（190.73 ± 61.61）×109/L，LP-PLA2（145.84 ± 50.14）U/L，纖維蛋白原（3.65±0.67）g/L。其中，兩組患者D-二聚體、甘油三酯、同型半胱氨酸、血清胱抑素C、纖維蛋白原、合并冠心病及合并腦梗死比例統計學差異顯著（P均＜0.05），余資料無統計學意義。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 兩組外周血CAR 測算 入院時抽取兩組外周靜脈血5 mL，采用ELISA法檢測血清C反應蛋白、白蛋白，測算CAR。所有操作均嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.3 統計學方法 采用SPSS22.0 統計軟件進行數據處理。計量資料采用Shapiro-Wilks檢驗進行正態性檢驗，兩組間符合正態分布的計量資料用±s表示，使用t檢驗進行組間比較；偏態分布的計量資料采用中位數和四分位數間距［M（P25，P75）］表示，使用Mann-WhitneyU檢驗進行組間比較；計數資料比較使用χ2檢驗；將斑塊是否穩定作為因變量，將CAR、C 反應蛋白、白蛋白、年齡、D-二聚體、同型半胱氨酸、血清胱抑素C、纖維蛋白原等作為自變量，使用Logistic 回歸分析法分析頸動脈不穩定斑塊的影響因素，并用逐步法建立回歸模型，利用多因素Logistic 回歸分析中有統計意義的變量繪制受試者工作特征曲線（ROC），利用約登指數確定最佳截斷值。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清C 反應蛋白、白蛋白水平及CAR 比較 穩定斑塊組、不穩定斑塊組血清C 反應蛋白分別為3.56（2.92，4.74）、2.80（2.13，3.67）mg/L，白蛋白水平分別為（38.46 ± 4.24）、（40.13 ± 2.99）g/L，CAR 分別為0.10±0.04、0.07±0.03。與不穩定斑塊組比較，穩定斑塊組血清C反應蛋白水平升高，白蛋白水平降低，CAR升高（P均＜0.05）。

2.2 合并頸動脈斑塊的老年原發性高血壓患者頸動脈不穩定斑塊發生的影響因素 CAR、年齡、同型半胱氨酸及纖維蛋白原是老年原發性高血壓患者頸動脈斑塊不穩定的危險因素，結果見表1。

表1 老年原發性高血壓患者頸動脈不穩定斑塊的多因素Logistic回歸分析結果

2.3 CAR 對老年原發性高血壓患者頸動脈不穩定斑塊的診斷效能 CAR 診斷老年原發性高血壓患者頸動脈不穩定斑塊的曲線下面積為0.728（95%CI為0.638～0.818）。此時CAR 的最佳截斷值為0.076，靈 敏 度77.0%，特 異 度58.8%，當CAR＞0.076 時，說明老年原發性高血壓患者的頸動脈斑塊為不穩定斑塊。

3 討論

氧化應激、內皮功能障礙以及炎癥反應等是動脈粥樣硬化和心血管病變發生和發展的重要原因及病理機制。CAR 作為新型復合性指標，結合了C 反應蛋白和白蛋白，可以用來評估兩者之間的平衡狀態，能更好的被用來評價體內炎性活動及營養狀況，對病人病情把握更加精準。C 反應蛋白是一種陽性急性蛋白酶蛋白，作為常見的炎性標志物而被廣泛應用于臨床。大量研究表明C反應蛋白不僅參與血管炎癥反應，還對血栓以及動脈粥樣硬化斑塊的形成以及易損性緊密相關。其發生機制可能與C反應蛋白抑制NO 合成，損害內皮祖細胞，降解膠原，通過削弱血管內皮生長因子（VEGF）刺激的內皮細胞遷移功能，導致內皮結構功能惡化，進而抑制血管新生，破壞纖溶物質，激活補體系統以及參與巨噬細胞攝取LDL，形成泡沫細胞等過程相關［4］。另外在機體炎癥狀態時C反應蛋白也參與介導組織因子生成的過程，催化組織因子的促凝活性，加速了新發血栓生成。血清白蛋白作為循環蛋白中一種，已經被證實擁有抑制氧化、抗凝、阻遏血小板聚集以及保護血管內皮完整等特性。白蛋白還參與了保護素、溶解素以及脂氧素等抑炎介質的產生，具有抗炎特性。當處于低白蛋白水平時，抗炎介質產生減少，炎性活動加劇，導致動脈粥樣硬化及血栓形成、MACE 的發生。另一方面，白蛋白可以阻止花生四烯酸向TXA2 的轉化，使其更多地轉化為PGD2，進而擴張血管。此外，還有研究［5］表明其水平下降時可通過增加血液黏稠度，減弱抗氧化活性，使LDL-C對氧化修飾更加敏感，進而激化血管內皮損傷。

CAR 與急性心肌梗死患者的冠狀動脈狹窄程度密切相關［6］。頸動脈斑塊形成與其病理基礎相似，因此我們推斷CAR 與頸動脈不穩定斑塊具有相關性。本研究結果表明，穩定斑塊組患者的CAR 水平明顯低于不穩定斑塊組，CAR 是老年高血壓患者頸動脈不穩定斑塊的診斷因子和獨立危險因素。眾所周知，低度炎癥以及脂質代謝的改變是頸動脈斑塊不穩定的兩個主要原因［7］。因此我們認為其發生機制可能如下：①基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）通過降解細胞外基質，參與纖維帽弱化和斑塊不穩定，提示高水平CRP 可以劑量依賴性地誘導體外平滑肌細胞MMP-9的表達，增加了斑塊不穩定性。SCIMECA 等［8］的研究也證明了高水平的C 反應蛋白通過參與持續低水平的炎癥反應顯著增加了血脂異常患者的頸動脈斑塊不穩定性。②低水平白蛋白可能通過加重血液黏性而加劇血栓生成，同時也反應了機體可能存在炎癥反應。

本試驗中還發現同型半胱氨酸、年齡、纖維蛋白原也是動脈斑塊不穩定的危險因素。纖維蛋白通過刺激白細胞介素IL-124 和IL-8 以及細胞內黏附分子-1（CAM1）的表達而參與了全身炎癥反應。另外，纖維蛋白原導致動脈硬化性心血管疾病發生的原因還可能與其使血液黏度增加、促進血小板相互作用以及纖維蛋白的形成相關［9］。綜上，纖維蛋白原通過促炎作用以及促進血小板聚集和凝血等途徑，引起血管內皮功能障礙而使斑塊更加脆弱，并加速斑塊破裂的進展。曲海麗等［10］的研究表明了同型半胱氨酸及年齡的升高與頸動脈增厚及頸動脈斑塊的不穩定性緊密關聯。這可能與同型半胱氨酸一方面通過抑制二甲基精氨酸的二甲胺水解酶活性，導致不對稱二甲基精氨酸積累增加，內源性抑制NO 合酶，使超氧化物生成增多和NO 生成減少進而引起了血管內皮功能障礙、血管壁損傷［12］；另一方面通過降低載脂蛋白A1水平，引起患者體內高密度脂蛋白功能障礙，兩方面共同作用導致動脈粥樣硬化。同時，本研究的ROC 曲線分析也提示CAR 預測老年高血壓患者頸動脈不穩定斑塊的AUC 為0.728，此時CAR的最佳截斷值為0.076，靈敏度77.0%，特異度58.8%，說明CAR 對老年高血壓患者頸動脈不穩定斑塊有著良好的預測價值。

本研究仍有一定不足和局限：①樣本量較小；②頸動脈超聲檢查易受主觀因素影響；③本研究沒有及時跟進隨訪資料；④本研究探討對象為老年高血壓人群，不能以此推定廣大人群CAR 對頸動脈不穩定斑塊的相關性。

綜上所述，CAR 是老年原發高血壓患者頸動脈不穩定斑塊的影響因素，且對老年原發性高血壓患者頸動脈不穩定斑塊有著良好的預測價值。