血清γ-谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶對(duì)短暫性腦缺血發(fā)作患者發(fā)生缺血性腦卒中的預(yù)測(cè)效能

齊蕓，梁師國(guó)，顔為國(guó)，詹聲宇，付斌

中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院急診科，?？?70208

隨著老齡化速度的加快以及飲食結(jié)構(gòu)、生活方式的改變，我國(guó)目前腦卒中發(fā)病率逐年增高，而且卒中的發(fā)病更趨于年輕化。早在2011年國(guó)家就啟動(dòng)了針對(duì)我國(guó)腦卒中高風(fēng)險(xiǎn)人群的篩查和干預(yù)，目前雖取得了一定的成績(jī)，但并沒有一種可靠的標(biāo)志物來預(yù)測(cè)腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。研究［1-2］發(fā)現(xiàn)，短暫性腦缺血發(fā)作（Transient Ischemic Attack，TIA）與缺血性腦卒中的發(fā)生密切相關(guān)，大樣本數(shù)據(jù)表明近50%腦卒中患者發(fā)病前均有TIA病史，TIA患者腦卒中90 d復(fù)發(fā)率高達(dá)17%。因此，有效預(yù)測(cè)TIA患者發(fā)生腦卒中的高風(fēng)險(xiǎn)人群，并對(duì)其進(jìn)行長(zhǎng)期管理，是目前亟待研究的臨床難題。最新研究［3］表明，γ-谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶（Gamma-glutamyl transferase，GGT）升高與冠心病、中風(fēng)、動(dòng)脈高血壓、心力衰竭、心律失常等心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加呈正相關(guān)關(guān)系，其機(jī)制除GGT 與傳統(tǒng)冠心病危險(xiǎn)因素密切相關(guān)外，亦有研究表明動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中GGT 升高與斑塊組織不穩(wěn)定性關(guān)系密切，提示GGT 參與了冠心病的病理生理學(xué)變化，尤其是動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展［4-5］。缺血性卒中的病理基礎(chǔ)也是動(dòng)脈粥樣硬化，但GGT 與急性缺血性卒中的關(guān)系還鮮有研究。本研究觀察了血清GGT對(duì)TIA患者發(fā)生缺血性腦卒中的預(yù)測(cè)效能，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月—2019年12月在中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)附屬海口醫(yī)院因TIA 在急診科或神經(jīng)內(nèi)科住院的患者665例，平均年齡（53.4±7.7）歲，男384 例、女281 例。根據(jù)患者出院后2 年內(nèi)是否發(fā)生缺血性腦卒中，分為卒中組（125 例）和對(duì)照組（540 例）。本研究所納入的TIA 病例均符合我國(guó)TIA、缺血性卒中診治指南診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，且為首次發(fā)病，并經(jīng)頭顱CT 或MRI 檢查證實(shí)排除腦血管意外。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期感染肝炎病毒或處于感染性疾病的急性期，合并腫瘤及嚴(yán)重的其它系統(tǒng)疾病者；②嚴(yán)重心、肝、腎功能不全及代謝性疾病者；③近3個(gè)月患者存在急性心肌梗死、腦出血、腦缺血及其他系統(tǒng)出血或缺血性疾??；④既往有TIA、腦卒中病史者；⑤相關(guān)臨床資料不完善或隨訪中斷者；⑥就診前連續(xù)2 月服用非甾體類抗炎等相關(guān)炎癥抑制藥物、類固醇、免疫抑制劑、阿片類藥物等或連續(xù)口服阿司匹林每天＞100 mg。本研究經(jīng)中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院倫理委員會(huì)審核，患者行相關(guān)的檢查及治療均經(jīng)患者和（或）家屬知情同意。

1.2 兩組患者血清GGT 測(cè)定 患者入院后抽取次日清晨空腹靜脈血2 mL，室溫血液自然凝固20 min后，2 000～3 000 r/min 離心20 min 后收集上清，采用GGT ELISA檢測(cè)試劑盒檢測(cè)血清GGT水平。

1.3 兩組患者基本資料和實(shí)驗(yàn)室檢查相關(guān)指標(biāo)收集 收集兩組患者的基本資料和實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)，包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史、冠心病史、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、收縮壓、舒張壓、心率、空腹血糖、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、膽固醇、甘油三脂、載脂蛋白1、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、同型半胱氨酸等指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料呈正態(tài)分布時(shí)以±s表示，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)量資料呈非正態(tài)分布時(shí)以中位數(shù)［M（P25，P75）］表示，比較用Mann-Whitney 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較用χ2檢驗(yàn)。采用Logistic 回歸分析法分析TIA 患者發(fā)生缺血性腦卒中的影響因素，采用受試者工作特征曲線（ROC）評(píng)估血清GGT對(duì)TIA患者發(fā)生缺血性腦卒中的預(yù)測(cè)效能。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清GGT 水平比較 卒中組、對(duì)照組血清GGT 水平分別為（30.6±19.7）U/L、（22.1±11.79）U/L，兩組比較，P＜0.01。

2.2 兩組患者基本資料和實(shí)驗(yàn)室檢查相關(guān)指標(biāo)比較 卒中組男76例、女49例，平均年齡（56.15±7.24）歲，有吸煙史者58例、無(wú)吸煙史者67例，有飲酒史者32例、無(wú)飲酒史者93例，有冠心病史47例、無(wú)冠心病史78例，BMI（25.38 ± 5.36）㎏/m2，收 縮 壓（145.76 ±22.4）mmHg，舒張壓（88.3±8.5）mmHg，心率（79.8±14.5）bpm，空 腹 血 糖（7.4 ± 3.4）mmol/L，ALT（19.59 ± 7.8）U/L，AST（23.4 ± 7.2）U/L，膽固醇（4.53 ± 1.02）mmol/L，甘 油 三 酯（2.45 ±1.17）mmol/L，載脂蛋白1（1.42±0.47）mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇（2.67±1.02）mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇（1.37 ± 0.52）mmol/L，同型半胱氨酸［13.3（11.6，17.7）］μmol/L；對(duì)照組男308例、女232例，年齡（54.79±9.22）歲，有吸煙史者169例、無(wú)吸煙史者371例，有飲酒史者146例、無(wú)飲酒史者394例，有冠心病史178 例、無(wú)冠心病史362 例，BMI（20.25±4.12）㎏/m2，收縮壓（147.2±21.9）mmHg，舒張壓（78.2±13.4）mmHg，心率（78.2±13.4）bpm，空腹血糖（6.3±2.9）mmol/L，ALT（20.1±6.8）U/L，AST（22.6±9.3）U/L，膽固醇（1.84 ± 0.76）mmol/L，甘油三酯（1.84 ±0.76）mmol/L，載脂蛋白1（1.29±0.38）mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇（1.35±0.98）mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇（1.15 ± 0.45）mmol/L，同型半胱氨酸［11.5（9.8，12.7）］μmol/L；其中卒中組年齡、BMI、吸煙史、舒張壓、低密度脂蛋白膽固醇、同型半胱氨酸與對(duì)照組相比，P均＜0.05。

2.3 TIA 患者發(fā)生缺血性腦卒中的影響因素 將兩組比較有差異的指標(biāo)年齡、吸煙史、BMI、舒張壓、低密度脂蛋白膽固醇、同型半胱氨酸、GGT 作為自變量納入Logistic 回歸模型，結(jié)果顯示吸煙史、BMI、低密度脂蛋白膽固醇、同型半胱氨酸、GGT 是TIA 患者發(fā)生缺血性卒中的影響因素，見表1。

表1 TIA患者發(fā)生缺血性腦卒中的影響因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.4 血清GGT 對(duì)TIA 患者發(fā)生缺血性腦卒中的預(yù)測(cè)效能 血清GGT水平預(yù)測(cè)TIA患者發(fā)生缺血性腦卒中的ROC 見圖1。血清GGT 水平預(yù)測(cè)TIA 患者發(fā)生缺血性腦卒中的AUC 為0.824（95%CI：0.734～0.913），取截?cái)嘀禐?1.73 U/L時(shí)，血清GGT 水平預(yù)測(cè)TIA 患者發(fā)生缺血性腦卒中的靈敏度為84.7%、特異度為71.6%。

圖1 血清GGT水平預(yù)測(cè)TIA患者發(fā)生缺血性腦卒中的ROC

3 討論

我國(guó)目前腦卒中防治形勢(shì)嚴(yán)峻，找到一種可靠的標(biāo)志物加強(qiáng)腦卒中的一級(jí)、二級(jí)預(yù)防是我們工作的著重點(diǎn)。GGT 存在于除紅細(xì)胞外所有細(xì)胞中［7］，而且在腎近端小管細(xì)胞、肝細(xì)胞、膽管細(xì)胞中GGT的活性尤為強(qiáng)烈［8］。GGT 最重要的生理功能是參與谷胱甘肽的裂解，維持細(xì)胞質(zhì)中谷胱甘肽的生理濃度和細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激的防御，間接調(diào)節(jié)半胱氨酸的儲(chǔ)存和轉(zhuǎn)運(yùn)［7］。GGT 對(duì)肝臟的特異性較低，近年來大量的研究數(shù)據(jù)［9］表明，GGT 與心血管疾?。–VD）、糖尿病、代謝綜合征關(guān)系更為密切，可以作為預(yù)測(cè)心血管疾病的生物標(biāo)志物，因而引起了廣泛的關(guān)注。

KALIRAWNA 等［10］在研究中發(fā)現(xiàn)，腦卒中患者血清GGT 水平明顯高于年齡、性別匹配的非腦卒中患者。本研究也得到了相同的結(jié)論。本研究發(fā)現(xiàn)，卒中組血清GGT 水平顯著高于對(duì)照組患者，表明GGT 與TIA 患者發(fā)生缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)緊密相關(guān)。其可能機(jī)制在于血清GGT 水平升高增強(qiáng)GGT 結(jié)合脂蛋白進(jìn)入動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，從而導(dǎo)致斑塊的不穩(wěn)定［11］。亦有可能是GGT 水平的增高加速了半胱氨酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，而血清總同型半胱氨酸濃度升高與急性缺血性卒中患者頸內(nèi)動(dòng)脈顱內(nèi)段重度鈣化獨(dú)立相關(guān)［12］，而鈣化易引起血管順應(yīng)性降低和微栓塞形成［13］，促進(jìn)卒中的發(fā)生。魏光如等［14］在研究中發(fā)現(xiàn)，血清GGT 水平與顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄程度呈正相關(guān)關(guān)系，檢測(cè)血清GGT 水平有助于判斷顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化程度。甚至還有研究［15］發(fā)現(xiàn)，GGT 水平升高與急性缺血性腦卒中患者梗死面積增大有關(guān)。盡管該研究樣本量較小，還有待大樣本研究的支撐，但從一定程度上佐證了該觀點(diǎn)。

LEE 等［16］研究發(fā)現(xiàn)，血清GGT 水平與更高的BMI、血壓、低密度脂蛋白膽固醇、膽固醇、甘油三酯和血糖有關(guān)。本研究采用單因素和多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡、BMI、吸煙史、舒張壓、低密度脂蛋白膽固醇、同型半胱氨酸、GGT 是TIA 患者發(fā)生缺血性腦卒中的影響因素。結(jié)合我們?cè)谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)，卒中組BMI、同型半胱氨酸均高于對(duì)照組，卒中組低密度脂蛋白膽固醇高于對(duì)照組，表明GGT 的水平可能與脂質(zhì)代謝關(guān)系密切。與TU［11］、張彩賓［12］和曹慶陽(yáng)［17］等的研究結(jié)果相符，但具體機(jī)制還需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本以及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)證實(shí)。而且LEE 等［16］在隨訪中發(fā)現(xiàn)，每高一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差（SD）的log GGT，患代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)增加26%。英國(guó)婦女心臟和健康研究［18］評(píng)估了4 286 名婦女（其中2 961 名有完整數(shù)據(jù)）在4.6 年的隨訪中發(fā)現(xiàn)，GGT 每升高一個(gè)單位，突發(fā)卒中可能性增大，突發(fā)卒中95%CI的危險(xiǎn)比（HR）為1.45（0.90～2.34），較預(yù)測(cè)突發(fā)冠心病概率更高1.15（0.88～1.48）。而本研究繪制血清GGT 水平預(yù)測(cè)TIA 患者發(fā)生缺血性腦卒中的ROC曲線，曲線下面積為0.824（95%CI：0.734～0.913），靈敏度84.7%，特異度71.6%，表明血清GGT 有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。但是ALEXANDER 等［18］在研究中發(fā)現(xiàn)，血清GGT 水平升高在不同的性別中扮演著截然相反的角色，血清GGT 水平升高與男性卒中風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，而血清GGT 水平與女性卒中風(fēng)險(xiǎn)無(wú)相關(guān)性。值得注意的是，日本的一項(xiàng)研究［14］發(fā)現(xiàn)，GGT卻與女性缺血性中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)較高有關(guān)，而與男性無(wú)關(guān)。這可能與標(biāo)本量或者人種有關(guān)，尚需進(jìn)一步大樣本多地域的綜合研究。

綜上，發(fā)生缺血性腦卒中的TIA患者血清GGT水平升高，血清GGT對(duì)TIA患者發(fā)生缺血性腦卒中具有較高的預(yù)測(cè)效能。本研究在一定程度上證實(shí)了GGT增高與TIA患者發(fā)生缺血性卒中密切相關(guān)，可以作為一種預(yù)測(cè)因子起到一定預(yù)警和分層作用，利于TIA患者高風(fēng)險(xiǎn)人群的長(zhǎng)期管理。但是由于本研究納入的病例數(shù)和臨床收集標(biāo)本的局限，未觀察到GGT的動(dòng)態(tài)變化及其與半胱氨酸和低密度脂蛋白膽固醇的關(guān)系。而且并未針對(duì)GGT的增高給與必要的臨床干預(yù)從而觀察其療效。有研究［19］表明，還原型谷胱甘肽聯(lián)合血液化治療可以有效降低急性腎損傷患者的炎性反應(yīng)，調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)免疫平衡穩(wěn)態(tài)，那么還原型谷胱甘肽的使用是否與TIA患者血清GGT之間存在相關(guān)性，這些都是我們下一步需要研究的重點(diǎn)，從而做出更客觀、真實(shí)的評(píng)價(jià)，為指導(dǎo)臨床奠定基礎(chǔ)。