3D打印在肝癌介入治療前重建腫瘤供血動脈中的臨床應用

孫愛民，孫 誠*，陳樹梅，王 盼，林明剛，張宏巖，周大鵬

（1.青島市城陽人民醫院 腫瘤科，山東青島 266001；2.門診部，山東青島 266001；3.影像科&3D醫學打印中心，山東青島 266001；4.青島大學附屬醫院 介入醫學科，山東青島 261001）

肝癌是常見的消化系統惡性腫瘤，其死亡率占全球每年癌癥新發病例相關死亡率的第3 位（8.3%）[1]。經導管動脈化療栓塞術（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是中晚期肝癌的是非外科手術治療的首選治療方法[2]。TACE抑制腫瘤生長和殺滅腫瘤的效果與腫瘤供血動脈來源和栓塞程度相關，術前充分了解腫瘤病灶數量、腫瘤血供來源，制定有效的介入治療方案，是提高肝癌TACE 療效的關鍵[3]。3D 打印技術已應用于外科領域，能夠直觀地顯示腫瘤病灶及其與周圍血管、組織的解剖關系，有助于醫生進行精準手術[4]。聯合3D 打印技術在肝癌TACE 方面的研究報道尚少，本研究結合臨床，比較傳統TACE 與聯合3D 打印技術重建腫瘤供血動脈治療肝癌的臨床應用價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2020年3月～2021年3月青島市城陽區人民醫院接受TACE 治療的肝癌患者作為研究對象，所有患者符合中國抗癌協會肝癌專業委員會制訂的相關診斷標準及巴塞羅那臨床肝癌分期標準。納入標準：（1）影像學檢查有肝臟占位性病變且病理學證實；（2）肝功能Child-Pugh分級為A級或B級；（3）影像學可評價；（4）入組前未接受抗腫瘤治療；（5）無肝癌手術指征或不愿手術、自愿接受TACE 治療。（6）病例資料完整且接受隨訪。排除標準：（1）入組前或入組后接受其他方式抗腫瘤治療者。（2）門靜脈主干完全阻塞者。（3）存在嚴重的心、肺、肝腎功能不全者。本研究經醫院醫學倫理委員會審批通過，所有患者均簽署知情同意書。

本研究共納入肝癌患者60例。其中男35例，女25 例，年齡38～73 歲，中位年齡54.5 歲。術前采用隨機數字表法將患者分為2 組，TACE 組（n=29）和3D-TACE組（n=31）。

1.2 研究方法

所有患者術前均行全腹增強CT 薄層掃描檢查，TACE 組患者常規行TACE 治療、術后保肝、對癥支持等綜合治療。3D-TACE 組患者術前應用3D 打印技術重建腫瘤供血動脈并分析制定手術計劃后再行TACE治療。

3D-TACE 組患者CT 影像數據應用Mimics 21 專業3D 軟件處理系統進行專業處理，通過對CT 圖像數據多模式重建，形成3D 打印腫瘤供血動脈，可清晰顯示腫瘤病灶與供血動脈血管的3D立體影像，通過對腫瘤與血管的3D 圖像的分析、評估后，擬定具體手術方案，再行TACE手術。

1.3 TACE手術操作方法

采用Seldinger 法穿刺股動脈，置管成功后進行腹腔干動脈、腸系膜上動脈、膈動脈等造影，評估肝動脈、門靜脈血流特征、腫瘤供血動脈情況等，超選擇插管至腫瘤供血動脈，灌注化療藥物：5-氟尿嘧啶1000mg（0.25g/支，齊魯制藥有限公司）、奧沙利鉑150～200mg（50mg/支，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司）。腫瘤供血動脈注入碘油10ml（10ml/支，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司）與表阿霉素30mg（10mg/支，山東新時代藥業有限公司）的混懸液適量進行栓塞化療。如有必要則加入鋼圈或明膠海綿顆粒進行栓塞。直至造影觀察栓塞效果滿意。每4周進行1次，共1～4次。

1.4 評價標準

所有患者治療2、4、6 個月后，均行全腹增強CT 掃描、胸部CT 平掃，必要時行骨ECT 掃描或腦MRI掃描。參照改良實體瘤療效評價標準評價療效：完全緩解（complete response，CR）：全腹增強CT 顯示腫瘤消失、未出現新發病灶且腫瘤標志物正常維持＞4 周；部分緩解（partial response，PR）：腫瘤最大徑之和縮?。?0%維持＞4 周；病情穩定（stable disease，SD）：腫瘤最大徑之和縮?。?0%或增大但＜20%；疾病進展：腫瘤最大徑之和增大＞20%或出現新發病灶。腫瘤客觀緩解率（overall response rate，ORR）= [（CR+PR）/總 例數]×100%；疾病控制率（disease control rate，DCR）=[（CR+PR+SD）/總例數]×100%。

采用美國國立癌癥研究所常規毒性判定標準4.0評估患者治療相關的臨床不良反應。

1.5 隨訪

通過電話、微信和門診復查的方式進行隨訪。隨訪截至時間為2021年9月30日，中位隨訪時間為5.6 個月（2～7 個月）。5 例患者失訪，失訪率為8.33%。

1.6 統計學方法

采用SPSS24.0 軟件對數據進行統計學分析。定量資料均進行正態性檢驗（Shapiro-wilk 法），若符合正態分布，采用±s 表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗；若不符合正態分布，采用M（IQR）表示，組間比較采用非參數Mann-Whitney U 檢驗。定性資料采用例數和百分比表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗。

2 結果

2.1 臨床資料

TACE組與3D-TACE組患者性別、年齡、腫瘤臨床分期、肝功能評級比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。見表1。

表1 60例肝癌患者分組及臨床情況比較

2.2 TACE手術治療情況

所有患者均成功行TACE，栓塞成功率100%。3D-TACE 組患者術前應用3D 打印技術重建腫瘤供血動脈后再行動脈化療栓塞術，3D 打印技術重建腫瘤供血動脈可清晰顯示腫瘤供血動脈的起源及走行，其中顯示肝動脈分支供血26例，異位血管參與供血11 例（包括膈動脈分支供血2 例，胃左動脈分支供血4 例，腸系膜上動脈分支供血2 例，肋間動脈分支供血2 例，右腎動脈分支供血1例）。見圖1（封二）。

圖1 術前應用3D打印技術重建腫瘤供血動脈情況及術中腫瘤供血動脈造影情況

2.3 TACE術中指標比較

術中指標，TACE 組平均手術時間、造影劑平均用量、醫患放射線平均暴露時間均多于3DTACE 組，2 組比較差異有統計學意義（均P＜0.05）。見表2。

表2 2組患者TACE術中指標比較 （±s）

表2 2組患者TACE術中指標比較 （±s）

組別TACE組（n=29）3D-TACE組（n=31）t值P值平均手術時間（min）28.80±9.54 24.65±6.99 1.94 0.049造影劑平均用量（ml）120±7.99 70±7.69 24.70 0.000醫患放射線平均暴露時間（min）8.04±1.11 4.48±1.02 12.95 0.000

2.4 2組患者術后臨床不良反應比較

患者的不良反應為腹痛、發熱、惡心和（或）嘔吐和血液學異常等，TACE 患者術后不良反應發生率為65.51%（19/29）例，其中發熱7例、腹痛2例、惡心和（或）嘔吐7 例、血液學異常3 例，3D-TACE患者術后不良反應發生率為67.74%（21/31），其中腹痛3 例、發熱9 例、惡心和（或）嘔吐5 例、血液學異常4例，無嚴重并發癥發生。2組比較差異無統計學意義（P＝0.800）。

2.5 2組患者近期療效比較

TACE 組患者2、4、6 個月的疾病緩解率分別為72.41%、51.72%、44.82%，3D-TACE 組分別為74.19%、61.29%、45.16%，2組比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。TACE 組2、4、6 個月的疾病控制率分別為62.06%、41.37%、27.58%，3DTACE 組分別為61.29%、48.38%、32.25%，2 組比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

3 討論

3.1 3D 打印技術重建腫瘤供血動脈在TACE 中的應用價值

肝癌診斷時多處于中晚期，惡性程度高，預后差。TACE 抑制腫瘤生長和殺滅腫瘤的效果與腫瘤供血類型、供血動脈來源、豐富程度和目標血管栓塞程度相關[5]。肝癌通常從肝動脈獲得營養供應，但也存在從肝外側支動脈（extrahepatic collateral，EHC）獲得血液供應的可能。文獻報道有17%～27%HC 患者具有EHC 供血，EHC 的供血會降低常規TACE 的療效。CT 或MR 斷層成像在TACE 術前評估是否存在EHC 方面存在一定局限性。TACE 術中對每條可能的EHC 進行血管造影不僅費時費力，還可能增加術中或術后并發癥發生的幾率。因此，術前預先發現潛在的EHC 對提高TACE 的療效十分重要[6～8]。本研究借助于3D打印技術的輔助，術前對腫瘤及腫瘤供血血管進行三維重建，對肝癌的供血情況有全面了解，尤其對發現潛在的EHC 血管具有指導意義，通過空間虛擬操作、術前討論等制定詳細周密的手術計劃，術中操作針對性強，既節省了手術時間又可實現抗腫瘤藥物灌注栓塞的精確治療。

本研究有11 例患者存在異位血管供血情況，占2 組手術總例數的18.33%，與文獻報道一致[9]。11 例患者在手術方案選擇上改變了常規TACE 手術方式。均采用微導管插管技術，有的放矢，盡可能將腫瘤供血血管給與全面栓塞治療，防止遺漏。

3.2 聯合3D打印技術的TACE可改善術中指標

近年來，因介入放射線引起的放射性損傷及術中造影劑引起的急慢性腎功能損害等副作用日漸報道。其程度與劑量、暴露時間、宿主個體因素等有關，有學者提出為了預防介入性相關副作用，應盡量減少手術時間、輻射暴露時間及碘造影劑用量[10，11]。本研究借助于3D 打印技術，改善了某些術中指標，平均手術時間、造影劑平均用量、醫患射線平均暴露時間明顯少于TACE 組，與文獻報道一致[12]。從而也降低了某些手術副反應發生的可能。

3.3 TACE術后近期療效探討

有關肝癌TACE 術后近期療效方面文獻報道差異較大。Li 等[13]觀察了172 例肝癌患者，認為TACE 可提高肝癌的近期療效，術后2、4、6 個月ORR 分別為78.7%、71.6%、63.2%，DCR 分別為95.3%、92.1%、85.9%。王一焯等[14]報道TACE 術后6個月ORR為27.35%、DCR為62.26%。本研究近期療效與文獻差別較大，可能為樣本含量及觀察項目不同所致，有關TACE 近期療效的課題有待進一步研究。

3.4 3D-TACE術后未增加不良反應發生率

肝癌TACE 術后最常見的不良反應主要為栓塞綜合征（postembolization syndrome，PES）和化療藥物引起的血液學毒性。PES 定義為發熱、惡心和/或嘔吐以及腹痛，這些癥狀多在TACE 后1～3d 內出現，多數經過對癥、抑酸止吐和止痛治療后好轉。血液學毒性的出現與患者體質個體化差異有關，一般經積極對癥治療后短期即可恢復。文獻報道首次接受TACE 的肝癌患者PES 發生率為55.45%，且與栓塞程度、藥物類型和藥物負荷呈正相關[15]。本研究中TACE組和3D-TACE組術后不良反應發生率為65.51%（19/29）、67.74%（21/31），與文獻報道相近，2組比較差異無統計學意義（P＞0.05），提示聯合3D 打印技術的TACE 未增加術后不良反應發生率。