2018歐洲神經肌肉中心皮肌炎分類診斷標準的驗證

張樸麗，孫 超，張立寧，楊紅霞，魏陽陽，彭清林，王國春，盧 昕*

（1.北京大學中日友好臨床醫學院，北京 100029；2.中日友好醫院 風濕免疫科，北京 100029）

特發性炎性肌病（idiopathic inflammatory myopathy，IIM）是一組以骨骼肌炎癥為特征的異質性自身免疫性疾病。1975年Bohan 和Peter（B&P）標準作為診斷分類標準被臨床長期廣泛應用，將IIM 分為多發性肌炎（polymyositis，PM）和皮肌炎（dermatomyositis，DM）[1]。2017年美國風濕病學會/歐洲抗風濕病聯盟（American College of Rheumatology/European League against Rheumatism，EULAR/ACR）[2]提出IIM 診斷新標準，并將IIM 分為PM、DM、散發的包涵體肌炎（sporadic inclusion body myositis，sIBM）、無肌病性皮肌炎（amyopathic dermatomyositis，ADM）、幼年型皮肌炎（juvenile dermatomyositis，JDM）和非JDM 的其他類型幼年型肌炎。但該標準僅納入肌炎特異性抗體（myositis specific antibodies，MSA）中的抗Jo-1 抗體，同時未將免疫介導壞死性肌病（immune-mediated necrotizing myopathies，IMNM）從PM 中單獨區分出來，存在一定局限性[3]，因此臨床使用率較低。

成人IIM中最常見的亞型為DM，近10余年來新型MSA被陸續發現，隨之出臺了2018年歐洲神經肌肉中心制定的皮肌炎（2018 ENMC-DM）標準[4]，目前尚未在中國人群DM 患者中進行驗證。本研究目的是在本中心IIM 隊列中對該標準進行驗證，與既往B&P 標準和EULAR/ACR 標準比較，評價該標準的敏感性和特異性，并分析我中心DM隊列中各血清學亞類的特征。

1 資料與方法

1.1 研究對象

納入2008年5月～2020年10月于中日友好醫院風濕免疫科收治的成人IIM 患者。從病例記錄中回顧性收集所有患者的人口學、臨床特征、實驗室檢查、MSA 和皮膚及肌肉病理等信息。本研究獲中日友好醫院臨床研究倫理委員會批準（2020-11-K08），所有患者均簽署知情同意書。

1.2 DM的診斷和分類

將納入的所有成人IIM 患者分別按照1975 B&P 標 準[1]、2017 EULAR/ACR 標 準[2]及2018 ENMC-DM標準[4]進行DM重新診斷分類。將符合1975 B&P 標準“確診、擬診”定義為診斷DM。以2017年EULAR/ACR 診斷標準中無肌肉活檢時評分≥5.5 分，有肌肉活檢時評分≥6.7 分定義為確診IIM，隨后對有典型皮疹和肌無力的患者確診DM。2018 ENMC標準根據患者的皮膚和肌肉的臨床表現、病理特征和血清MSA 進行DM 診斷。此外，由2位有10年以上工作經驗的風濕病專科醫生根據患者的病史和各項檢查等對所有IIM 患者獨立做出DM診斷，醫生診斷一致才能診斷為DM。

1.3 統計學方法

應用SPSS26.0 軟件進行統計學分析。非正態計量資料采用M（QR）表示，正態分布計量資料用±s表示。計數資料用頻數n（%）表示。非正態分布計量資料多組間比較采用Kruskal-Wallis 檢驗；正態分布計量資料多組間比較采用方差分析。計數資料采用χ2檢驗或Fisher 精確檢驗。以醫生診斷作為金標準，計算3 個標準診斷的敏感性、特異性及95%置信區間。

2 結果

2.1 DM在各診斷分類標準中的分布和特征

研究共納入成人IIM 1370 例，其中經醫生診斷的DM 為857 例。參照2018 ENMC-DM、2017 EULAR/ACR 和 1975 B&P 標準診斷的DM 分別為671 例、693 例和913 例。比較3 個診斷標準中DM 的臨床特征，其中患者合并肌無力、肌痛、Gottron’s 疹、Gottron’s 征、向陽疹和V 型疹和肌酸激酶（creatine kinase，CK）水平不同，差異有統計學意義（P＜0.05）；另外抗JO-1、OJ、EJ、PL-7、PL-12、HMGCR、SRP、MDA5 和TIF1γ 陽性比例不同，差異有統計學意義（P＜0.05）（表1）。

表1 3個標準診斷的DM患者臨床特征比較n（%）/M（QR）

2.2 2018 ENMC-DM 標準與既往標準的敏感性和特異性比較

以醫生的診斷作為金標準，比較3 個標準診斷DM 的敏感性和特異性。表2 示，3 個標準診斷DM 的敏感性分別為73%，72%和88%（P＜0.01），特異性分別為91%，86%和69%（P＜0.01）。3個標準在有肌活檢時診斷DM 的敏感性均高于無肌活檢時（73%vs.61%，75%vs.68%和94%vs.78%，P＜0.01），特異性低于無肌活檢時（88%vs.92%，86%vs.87%和65%vs.79%，P＜0.01），差異均存在統計學意義。

表2 3個標準診斷DM的敏感性和特異性 %（95% CI）

2.3 2018 ENMC-DM 標準中各診斷條目的診斷效能

分析2018 ENMC-DM 標準中各診斷條目的診斷效能，表3 示，該標準在有肌活檢時伴或不伴有MSA 的敏感性顯著高于無肌活檢時伴或不伴有MSA 時（76%vs. 65%和71%vs. 50%，P＜0.01）；在有MSA 時伴和不伴肌活檢的特異性顯著高于無MSA 時伴或不伴肌活檢時（97% vs.79%和92% vs.50%，P＜0.01），差異均存在統計學意義。而同時具備肌活檢和MSA 時診斷DM 的的特異性最高（97%）。

表3 2018 ENMC-DM 標準的診斷效能%（95% CI）

2.4 2018 ENMC-DM標準中DM各亞類的特征

將2018 ENMC-DM 標準中診斷的DM 患者按照血清MSA 進行分類，比較該標準中各條目在DM亞類中的分布。其中，抗MDA5陽性者Gottron’s 征發生率最高（83.1%），抗SAE 陽性患者向陽疹的發生率最高（100%）。抗Mi-2 陽性患者的CK水平最高[1365（76～3678）]，但近端肌無力發生率在抗NXP2 陽性組最高（92.7%）。肌活檢表現為束周病變及血管周圍淋巴細胞浸潤在抗TIF1-γ 陽性組比例最高（42.6%和66.2%），在抗MDA5陽性和抗SAE陽性組比例最低（13.5%和33.3%）。而皮膚活檢表現為界面炎的患者在MSA 陰性組和抗MDA5陽性組較高（60%和42.8%）（表4）。

表4 2018 ENMC-DM 標準中各MSA血清亞組的特征

3 討論

大量研究已證實不同MSA 血清型與DM 不同臨床表型的高度相關，如抗黑色素瘤分化相關基因5（melanoma differentiation-associated gene 5，MDA5）抗體與DM 合并快速進展間質性肺病相關[5]，抗轉錄中介因子（transcriptional intermediary factor 1，TIF1）-γ 抗體與DM 合并惡性腫瘤有關[6]，抗核基質蛋白2（nuclear matrix protein 2，NXP2）抗體與DM 合并皮下鈣化相關[7]。此外，隨著對DM 免疫病理和發病機制的深入認識，顯示DM 有獨特的肌肉和皮膚病理特征，而不同MSA的肌肉病理特征呈現一定獨特性[8]。因此，2018年，歐洲神經肌肉中心（ENMC）提出對DM 診斷分類標準進行修訂，首次提出將MSA 和組織病理學特征納入DM 的診斷，即2018 ENMC-DM 分類標準[4]。該新標準不僅有助于準確診斷DM 和對DM進行分類，對評估DM 患者的治療和預后，以及開展有效的臨床研究有重要意義。本研究中首次在中國IIM 患者中驗證了2018 ENMC 關于DM 的新診斷分類標準，并與之前的1975 B&P 標準和2017 EULAR/ACR 相比較。研究顯示3 個診斷標準中2018 ENMC-DM 標準對DM 診斷的特異性最 高（91%），1975 B&P 標準 的 敏感 性最 高（88%），但特異性最低（69%），而EULAR/ACR 標準診斷 DM 的敏感性和特異性均較低（72%和86%）。H.Linklater 等 人[9]曾于2012年 對1975 B&P標準后演化的6個IIM診斷標準進行比較，驗證了1975 B&P 標準的敏感性和特異性分別為94.3%和29%，與本研究在我中心隊列中的結果相似。國內外研究[10，11]在成人IIM 隊列中驗證了2017 EULAR/ACR 標準的診斷效能，其結果均表明2017 EULAR/ACR 標準在有肌活檢時比無肌活檢敏感性提高，但特異性下降。結果與本研究中的相似，提示既往的IIM 診斷標準對IIM 的診斷分類的敏感性尚可，但特異性不盡如人意。本研究結果顯示2018 ENMC-DM 標準提高了DM 診斷的特異性。

最近的數據表明，IIM 患者血清MSA 在預測IIM的表型和分組中有重要作用[12，13]。2018 ENMC-DM 標準是第一個納入了目前已知的所有DM 特異的MSA 的診斷標準。本研究也分別對MSA 在我中心DM 隊列中的診斷價值進行了驗證。我們的研究發現無論有無肌活檢，當增加MSA 條目時，可進一步提高DM 診斷的特異性（有MSA無肌活檢和有MSA有肌活檢時診斷DM 的特異性分別為92%和97%，見表3）。MSA 陽性能為肌肉活檢陰性病人提供分類依據，反之亦然，這為有典型皮疹和肌無力或CK 升高但尚不足以診斷為DM 的患者提供診斷依據。此外，2018 ENMCDM 標準表明如果肌活檢和MSA 都不存在時，皮膚活檢發現界面炎可能為DM 診斷提供更多的依據。我們的研究也發現抗MDA5 抗體陽性的DM較少合并肌無力和CK升高，肌活檢也較少出現典型的束周病變，但皮膚活檢出現DM 特征性的界面炎的比例升高。而MSA 陰性組雖缺乏抗體檢測的診斷標準，但皮膚活檢具有最高比例的陽性發現。這些結果均提示結合皮膚、肌肉組織活檢和MSA是提高DM診斷特異性的。

此外，本研究參照2018 ENMC-DM 標準中建議的DM 血清學分類，比較了不同MSA 組（包括MSA 陰性組）的DM 的特征。結果顯示不同MSA組的臨床特征與既往的文獻報道相近，如抗TIF1-γ 陽性、抗Mi-2 陽性、抗SAE 陽性和MSA 陰性組出現典型DM 皮疹較常見，而抗NXP2陽性和抗Mi-2 陽性組患者更容易出現四肢近端肌無力和CK升高。同時我們的結果也顯示，肌活檢出現束周病變的比例最高的是抗TIF1-γ 組，而其他MSA 組均不高。既往有學者觀察到在DM 中，抗MDA5 和抗NXP-2 陽性DM 患者常缺乏束周萎縮（76%和62.9%），而抗Mi-2 陽性DM 中有50%出現束周壞死[14]，與我們的結果相近。目前對DM發病機制的研究提示Ⅰ型干擾素通路激活是DM發病的原因，有研究顯示Ⅰ型干擾素誘導蛋白-肌漿黏液病毒抗性蛋白在肌組織中的表達可用于DM 的診斷，有助于提高肌活檢未發現束周病變時的DM 診斷的敏感性和特異性[15]，較束周萎縮對DM診斷的敏感性更高（100%vs.49.6%）[8]。

本研究仍存在一定局限性。首先，本研究是回顧性的單中心隊列研究，缺乏前瞻性和多中心驗證。其次，本研究中納入的患者開展皮膚活檢的比例較低，對2018 ENMC-DM 標準中皮膚活檢條目的驗證存在不足。未來我們將進一步開展多中心研究，并增加皮膚活檢，為DM 的診斷和分類提供更完整的信息。