中介素在膿毒癥合并肝損傷患者中的變化及其對預(yù)后的影響

梁杰佳，段 軍，紫 凈，侯佳彤，吳依娜，翟姍姍，楊建萍

（1.中日友好醫(yī)院 外科重癥醫(yī)學科，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院 急診科，北京 100029）

膿毒癥是由嚴重感染引起的全身性炎癥反應(yīng)綜合征，具有較高的死亡率[1]。是嚴重外傷和手術(shù)的常見并發(fā)癥，可導(dǎo)致器官功能障礙或循環(huán)系統(tǒng)疾病，死亡率高達20%～50%[2]。肝臟是重要的淋巴器官，是敗血癥易累及的器官之一[3]。作為敗血癥的常見并發(fā)癥之一，急性肝損傷是多器官功能障礙綜合征發(fā)展的主要標志之一。由于敗血癥誘導(dǎo)的急性肝損傷的發(fā)病機理復(fù)雜，目前尚無有效的治療方法。因此，早期識別膿毒癥相關(guān)的器官損傷，對于膿毒癥患者的治療和預(yù)后具有積極作用。本研究旨在研究血清中介素對膿毒癥合并肝損傷患者預(yù)后的影響，探討其可否作為評估預(yù)后的指標。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本研究為前瞻性研究，選取2017年1月～2020年6月在中日友好醫(yī)院收治的90 例膿毒癥合并肝損傷患者作為研究對象。納入標準：符合Sepsis 3.0 標準的膿毒癥診斷標準[1]，肝功能損傷標準：總膽紅素（TBIL）＞34.1μmol/L 或谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）＞80U/L。應(yīng)用急性生理與慢性健康狀況（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ）評分測定。排除標準：（1）年齡＜18 歲；（2）既往合并急慢性肝臟疾病；（3）中毒或藥物性肝損傷；（4）合并膽道疾病或梗阻性黃疸；（5）甲型、丙型、丁型、戊型肝炎病毒等引起的病毒性肝炎；（6）接受手術(shù)、放療、化療和免疫治療的肝癌患者；（7）有已知遺傳或代謝性肝病、膽汁淤積性肝病、自身免疫性肝炎等。

另選擇40 例單純膿毒癥患者和健康體檢者40 例作為對照。單純膿毒癥患者均符合Sepsis 3.0 標準的膿毒癥診斷標準。健康體檢者為我院體檢科收入的健康體檢人群。2 組研究對象均排除合并肝腎功能損傷、病毒性肝炎和肝臟疾病的患者。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準（2016-35），研究對象或其監(jiān)護人已簽署知情同意書。

1.2 研究方法

所有研究對象入院24h 內(nèi)晨起空腹采集肘靜脈 血5ml，室溫下靜置30min，3000r/min 離 心15min 后抽取血清，置于收集管中，-80℃冰箱中保存。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定血清中介素水平（試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供）。

根據(jù)肝功能分級將全部肝損傷患者分為輕度肝損傷組（ALT 較正常范圍升高1～3 倍或TBIL 升高1～2 倍）36 例，中度肝損傷組（ALT 升高3～5 倍或TBIL 升高2～3 倍）29 例、重度肝損傷組（ALT 升高＞5 倍或TBIL 升高＞3 倍）25 例。比較各組的中介素水平。

根據(jù)入院后28d內(nèi)的生存狀態(tài)將90例患者分為生存組和死亡組。比較生存組和死亡組膿毒癥合并肝損傷患者的臨床基本特征，采用多因素回歸分析膿毒癥合并肝損傷患者預(yù)后的影響因素。

1.3 統(tǒng)計學方法

應(yīng)用SPSS17.0 軟件進行統(tǒng)計學處理，計量資料終值均以均數(shù)±標準差（s）表示，符合正態(tài)分布的組間比較采用t檢驗，多組間均值的比較采用方差分析，組間多重比較采用Bonferroni檢驗。采用多因素Logistic 回歸分析膿毒癥合并肝損傷患者預(yù)后的影響因素。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料的比較

表1示，3組研究對象包含膿毒癥合并肝損傷組患者90 例，單純膿毒癥組患者40 例和對照組40 例，其性別、年齡、BMI 差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。膿毒癥組和膿毒癥合并肝損傷組的中介素水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；合并肝損傷組的中介素水平顯著高于膿毒癥組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表1 各組研究對象的臨床資料比較

2.2 不同程度肝損傷的膿毒癥患者的中介素水平

輕度、中度和重度肝損傷膿毒癥組患者的血清中介素（ng/ml）分別為5.56±2.03、8.15±2.67 和10.33±3.76，組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。膿毒癥患者的血清中介素水平隨肝損傷嚴重程度呈增加趨勢。

2.3 膿毒癥合并肝損傷患者預(yù)后的相關(guān)因素

表2 示，生存組和死亡組膿毒癥合并肝損傷患者的肝損傷程度、意識障礙、BMI、中介素水平和APACHEⅡ評分的差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。死亡組患者的重度肝損傷程度和意識障礙的發(fā)生率顯著高于生存組，中介素水平和APACHE Ⅱ評分顯著高于生存組、BMI 顯著低于生存組。

表2 膿毒癥合并肝損傷患者預(yù)后的相關(guān)因素比較（±s）

表2 膿毒癥合并肝損傷患者預(yù)后的相關(guān)因素比較（±s）

項目性別男女肝損傷程度輕度中度重度機械通氣是否意識障礙是否年齡（歲）BMI（kg/m2）中介素（ng/ml）APACHEⅡ評分生存組（n=67）37 30 31 21 15 46 21 24 43 62.7±8.9 20.34±2.67 6.73±2.15 15.57±4.33死亡組（n=23）13 10 5 8 10 13 10 16 7 63.5±9.6 18.90±2.21 8.52±3.09 24.62±7.35 t/χ2 1.168 12.36 1.117 7.896 0.365 2.325 3.061 7.132 P值0.914 0.000 0.291 0.005 0.716 0.022 0.003 0.000

2.4 膿毒癥合并肝損傷患者預(yù)后的影響因素

表3 示，以是否死亡為因變量（賦值：否=0，是=1），以BMI、中介素水平、肝損傷程度、意識障礙等各研究因素為自變量，通過多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，重度肝損傷、意識障礙、高中介素水平、高APACHEⅡ評分均是膿毒癥合并肝損傷患者死亡的危險因素（P＜0.01）。

表3 膿毒癥合并肝損傷患者預(yù)后的多因素分析

3 討論

3.1 肝損傷與膿毒癥的關(guān)系

當機體發(fā)生感染后，病原菌或其他毒性代謝產(chǎn)物向全身擴散，導(dǎo)致機體組織和功能嚴重破壞，引發(fā)全身性癥狀，最終導(dǎo)致膿毒癥。膿毒癥的發(fā)生和進展與復(fù)雜的全身性炎癥反應(yīng)、免疫功能障礙、凝血功能異常等多種因素密切相關(guān)，是體內(nèi)多器官、多系統(tǒng)病理生理發(fā)生改變導(dǎo)致的。由于其復(fù)雜的發(fā)病機制，膿毒癥仍然是臨床醫(yī)生面臨的巨大挑戰(zhàn)。除抗生素治療外，應(yīng)積極治療并減輕器官損傷從而防止患者病情惡化。2016年膿毒癥指南同時強調(diào)了器官功能障礙的重要性。

肝臟在代謝平衡和宿主對病原體的防御反應(yīng)中具有舉足輕重的作用，是機體應(yīng)對膿毒癥的關(guān)鍵器官。肝功能不全被認為是膿毒癥患者預(yù)后不良的早期指標。炎癥的過度激活已被證實是膿毒癥的主要病理生理過程，而膿毒癥患者由于促炎性細胞因子和其他炎性介質(zhì)的過量生成而經(jīng)常遭受炎癥的攻擊。此外，失調(diào)的促炎細胞因子和氧化應(yīng)激引起的肝損害對膿毒癥患者的預(yù)后產(chǎn)生不利影響[4]。

3.2 中介素與膿毒癥肝損傷嚴重程度的關(guān)系

氧化應(yīng)激是膿毒癥中多器官功能障礙的病因之一，活化的中性粒細胞也被募集到肝臟并產(chǎn)生氧自由基，可能進一步加劇急性肝損傷[5]。中介素作為降鈣素基因相關(guān)肽超家族的成員之一，能非選擇性與降鈣素受體樣受體系統(tǒng)結(jié)合，發(fā)揮生物學效應(yīng)，具有抗氧化應(yīng)激、抑制細胞凋亡等多種機制，已報道在心血管、呼吸功能等方面發(fā)揮重要的作用[6，7]。此外，中介素可減少細胞炎癥因子TNF-α 和IL-6 的分泌，下調(diào)M1 型巨噬細胞分子的表達，從而調(diào)控巨噬細胞極化進程。并通過上調(diào)p-AMPK 表達，激活A(yù)MPK 信號通路，參與炎癥性疾病[8]。本研究結(jié)果顯示，合并肝損傷組的中介素水平顯著高于未合并肝損傷組的患者，提示中介素可能參與介導(dǎo)肝功能損傷的進程。且隨著肝損傷嚴重程度的加重，中介素水平顯著升高。提示膿毒癥患者血清中介素水平隨肝損傷程度的加重而升高，在合并急性肝損傷時期，機體中介素水平和肝損傷嚴重程度密切相關(guān)，中介素在肝臟高水平表達，作為一種內(nèi)源性調(diào)節(jié)肽對肝臟的進展性損傷發(fā)揮保護作用[9]。

3.3 中介素與膿毒癥肝損傷預(yù)后的關(guān)系

通過對生存組和死亡組膿毒癥合并肝損傷患者的臨床基本特征比較，死亡組患者的中介素水平和APACHEⅡ評分顯著高于存活組。死亡組的重度肝損傷程度和意識障礙的發(fā)生率顯著高于存活組，進一步提示中介素與膿毒癥合并肝損傷患者的不良預(yù)后密切相關(guān)。本研究通過對膿毒癥合并肝損傷患者預(yù)后的影響因素進行分析，結(jié)果顯示重度肝損傷、意識障礙、中介素水平、APACHEⅡ評分是膿毒癥合并肝損傷患者死亡的獨立危險因素。可見膿毒癥合并肝損傷患者的預(yù)后不僅取決于肝功能損傷的嚴重程度，而且與患者的中介素水平密切相關(guān)。重度肝損傷患者常伴有高中介素水平，目前對于中介素與患者預(yù)后關(guān)系密切的原因尚不明確，推測其機制可能在于，器官的缺血再灌注損傷與氧化應(yīng)激密切相關(guān)，中介素通過調(diào)節(jié)組織的缺氧損傷從而對缺血再灌注肝臟氧化應(yīng)激性損傷過程發(fā)揮重要作用[10]。

綜上所述，本研究顯示合并肝損傷的膿毒癥患者存在中介素水平升高，中介素水平與膿毒癥合并肝損傷患者的預(yù)后密切相關(guān)。然而由于本研究樣本數(shù)量有限，仍需擴大樣本量進行進一步驗證，但本研究為中介素作為評估膿毒癥合并肝損傷患者預(yù)后的潛在指標提供一定依據(jù)。