潔凈室環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng)的主要功能確認(rèn)方法研究

寧鐘靈　劉　洋

潔凈室環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng)的主要功能確認(rèn)方法研究

寧鐘靈劉洋

（廣西梧州制藥（集團(tuán)）股份有限公司，廣西梧州 543000）

藥廠無菌制劑車間使用的環(huán)境檢測系統(tǒng)，用于潔凈區(qū)內(nèi)關(guān)鍵區(qū)域的日常環(huán)境監(jiān)測，特別是溫濕度、房間壓差、懸浮粒子和浮游菌的監(jiān)測，在日常藥品生產(chǎn)中，能夠起到及時(shí)發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品污染風(fēng)險(xiǎn)的作用。對潔凈區(qū)內(nèi)該環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng)的監(jiān)測功能進(jìn)行研究和確認(rèn)，能夠確保該系統(tǒng)的監(jiān)測數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，確保監(jiān)測數(shù)據(jù)能實(shí)時(shí)、有效地反映生產(chǎn)全過程，防止污染的發(fā)生，保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量。

環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng)；功能確認(rèn)；監(jiān)測數(shù)據(jù)

引言

根據(jù)2010版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求，在線環(huán)境監(jiān)測是評估潔凈區(qū)環(huán)境質(zhì)量是否達(dá)到要求的重要手段，對非最終滅菌的無菌制劑生產(chǎn)中的A級(jí)潔凈區(qū)和B級(jí)背景使用該環(huán)境檢測系統(tǒng)，能夠?qū)崿F(xiàn)數(shù)據(jù)匯總、查詢和追溯的作用[1]。從目前的實(shí)踐中看，許多最終滅菌的企業(yè)，如大輸液、小水針甚至原料藥，也開始使用環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng)，以防范藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。

環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng)主要能進(jìn)行溫濕度、房間壓差、懸浮粒子和浮游菌等關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行采集，記錄，并將檢測數(shù)據(jù)傳送到計(jì)算機(jī)系統(tǒng)，并通過特定的軟件進(jìn)行處理。為了證明該系統(tǒng)實(shí)時(shí)監(jiān)控和傳輸數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，在系統(tǒng)進(jìn)行安裝完成和運(yùn)行平穩(wěn)后，需要對監(jiān)測功能的數(shù)據(jù)進(jìn)行對比和確認(rèn)，證明檢測數(shù)據(jù)的真實(shí)性和有效性。本文側(cè)重研究該系統(tǒng)各監(jiān)測功能，設(shè)計(jì)相應(yīng)的測試技術(shù)項(xiàng)目，確認(rèn)其報(bào)警顯示功能、懸浮粒子計(jì)數(shù)器自凈功能、懸浮粒子計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)功能、壓差變送器記錄功能、懸浮粒子計(jì)數(shù)器及浮游菌采樣器采樣流量、溫濕度變送器檢測功能，通過測試數(shù)據(jù)證明該環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng)能夠?qū)崟r(shí)進(jìn)行數(shù)據(jù)的采集和傳輸，并驗(yàn)證其數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，降低了環(huán)境污染風(fēng)險(xiǎn)，提高藥品生產(chǎn)質(zhì)量。

1 環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng)描述及系統(tǒng)結(jié)構(gòu)

1.1 系統(tǒng)描述

潔凈區(qū)內(nèi)關(guān)鍵區(qū)域的環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng)包括溫濕度傳感器、壓差傳感器、懸浮粒子在線監(jiān)測點(diǎn)位以及浮游菌采樣點(diǎn)，而監(jiān)控室則配置一套操作員站和兩套服務(wù)器站，系統(tǒng)各個(gè)自動(dòng)化站通過以太網(wǎng)通訊，在上位機(jī)進(jìn)行數(shù)據(jù)顯示、數(shù)據(jù)采集和數(shù)據(jù)管理，關(guān)鍵的參數(shù)比如溫濕度、壓差等可被記錄并用于設(shè)置報(bào)警功能。

系統(tǒng)中互為備份的兩臺(tái)真空泵通過真空管路與粒子計(jì)數(shù)器、浮游菌采樣器連接，真空泵為粒子計(jì)數(shù)器、浮游菌采樣器提供取樣動(dòng)力。系統(tǒng)可實(shí)時(shí)監(jiān)測潔凈室關(guān)鍵區(qū)域懸浮粒子數(shù)量，浮游菌監(jiān)測點(diǎn)位取樣可從操作員站或現(xiàn)場控制面板進(jìn)行啟動(dòng)、暫停和停止操作，每次取樣體積達(dá)到1 m3后系統(tǒng)自動(dòng)停止取樣。

操作員站對粒子數(shù)據(jù)進(jìn)行采集，顯示和歸檔管理。如果粒子實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)超出預(yù)設(shè)報(bào)警上限則系統(tǒng)發(fā)出聲光報(bào)警提示，當(dāng)數(shù)據(jù)再次回落至報(bào)警線以內(nèi)后則會(huì)取消聲光報(bào)警提示；當(dāng)粒子計(jì)數(shù)器流量超出28.3 L/min±5%時(shí)，系統(tǒng)觸發(fā)流量報(bào)警；如果計(jì)數(shù)器與自動(dòng)化站通信失敗，則系統(tǒng)觸發(fā)通信報(bào)警。

1.2 系統(tǒng)結(jié)構(gòu)

監(jiān)控室配置1套操作員站2套服務(wù)器站，系統(tǒng)采用冗余PCS7 410SMART及上位機(jī)實(shí)現(xiàn)對系統(tǒng)的控制，系統(tǒng)各個(gè)自動(dòng)化站通過以太網(wǎng)通訊，在上位機(jī)進(jìn)行數(shù)據(jù)顯示、數(shù)據(jù)采集和數(shù)據(jù)管理，關(guān)鍵的參數(shù)比如溫濕度，壓差，等可被記錄并用于設(shè)置報(bào)警功能。

2 功能確認(rèn)部分

2.1 檢測儀器與設(shè)備

MET ONE 3445懸浮粒子計(jì)數(shù)器（采樣量100 L）、TESTO510壓差計(jì)、TESTO610多功能溫濕度計(jì)、流量計(jì)數(shù)器。

2.2 功能確認(rèn)方法

2.2.1 環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng)報(bào)警顯示及報(bào)警數(shù)據(jù)歸檔測試

潔凈區(qū)內(nèi)的環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng)運(yùn)行時(shí)，若測試數(shù)據(jù)出現(xiàn)偏差，觸發(fā)報(bào)警，則系統(tǒng)應(yīng)可以正常顯示和存儲(chǔ)，根據(jù)報(bào)警清單模擬觸發(fā)并測試每一條報(bào)警，可以確認(rèn)該系統(tǒng)是否能夠準(zhǔn)確識(shí)別環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng)運(yùn)行中出現(xiàn)的異常狀況，及時(shí)指導(dǎo)日常生產(chǎn)的進(jìn)行，為生產(chǎn)過程提供風(fēng)險(xiǎn)指引。測試步驟為：（1）根據(jù)系統(tǒng)報(bào)警清單逐一調(diào)整警告限值，并觸發(fā)報(bào)警；（2）記錄每個(gè)報(bào)警信息并進(jìn)行核對；（3）進(jìn)行報(bào)警數(shù)據(jù)的歸檔整理。

2.2.1.1 判定標(biāo)準(zhǔn)

各項(xiàng)報(bào)警均應(yīng)可以正常顯示并存儲(chǔ)。

2.2.1.2 測試結(jié)果

報(bào)警顯示及報(bào)警數(shù)據(jù)歸檔測試結(jié)果如表1所示。

表1 報(bào)警顯示及報(bào)警數(shù)據(jù)歸檔測試結(jié)果

續(xù)表1

取消報(bào)警調(diào)整報(bào)警的上下限（高高限、低低限）或現(xiàn)場模擬值取消警告，報(bào)警欄應(yīng)顯示警告離開取消觸發(fā)報(bào)警的上下限，報(bào)警欄能顯示警告離開 觸發(fā)報(bào)警查看觸發(fā)報(bào)警信息，應(yīng)包括時(shí)間、日期、事件、故障位置、狀態(tài)、報(bào)警類別和優(yōu)先級(jí)查看相應(yīng)觸發(fā)的報(bào)警信息，能顯示相應(yīng)信息 過濾檢查報(bào)警點(diǎn)擊“過濾”按鈕，選擇特定過濾方式檢查之前的報(bào)警，所查詢的報(bào)警信息應(yīng)正確過濾檢查報(bào)警，所查詢的報(bào)警信息正確 刪除報(bào)警數(shù)據(jù)報(bào)警數(shù)據(jù)應(yīng)無法刪除經(jīng)測試，報(bào)警數(shù)據(jù)無法刪除 報(bào)警數(shù)據(jù)歸檔報(bào)警數(shù)據(jù)應(yīng)能歸檔經(jīng)測試，報(bào)警數(shù)據(jù)能進(jìn)行歸檔，并能導(dǎo)出報(bào)警電子數(shù)據(jù)

由表1可以看出，該系統(tǒng)報(bào)警功能正常，并能進(jìn)行數(shù)據(jù)歸檔整理，說明該環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng)的報(bào)警功能符合要求，可實(shí)時(shí)識(shí)別生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)，降低因環(huán)境因素而出現(xiàn)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，符合質(zhì)量要求。

2.2.2 懸浮粒子計(jì)數(shù)器及浮游菌采樣器采樣流量測試

潔凈區(qū)內(nèi)的環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng)運(yùn)行時(shí)，懸浮粒子計(jì)數(shù)器和浮游菌采樣器的采樣量均應(yīng)在28.3 L/min（±5%），為了確認(rèn)各檢測口的采樣量是否符合要求，需在各檢測口放置流量計(jì)數(shù)器來進(jìn)行測定，確認(rèn)其采樣量是否合格，減少因采樣量不合格導(dǎo)致采樣數(shù)據(jù)出現(xiàn)偏差的風(fēng)險(xiǎn)[2]。測試步驟為：（1）分別取出懸浮粒子計(jì)數(shù)器和浮游菌采樣器采樣頭；（2）將流量計(jì)數(shù)器逐個(gè)接入懸浮粒子計(jì)數(shù)器和浮游菌采樣器內(nèi)管路上；（3）記錄1分鐘內(nèi)流量計(jì)數(shù)器數(shù)值，觀察是否在合格范圍內(nèi)。

2.2.2.1 判定標(biāo)準(zhǔn)

各取樣口流量應(yīng)穩(wěn)定在28.3 L/min±5%（26.8 L/min～30.3 L/min）。

2.2.2.2 測試結(jié)果

各取樣口測試結(jié)果如表2所示。

表2 各檢測口測試結(jié)果

由表1可以看出，各檢測口測試數(shù)據(jù)均在合格范圍內(nèi)，說明該環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng)的粒子計(jì)數(shù)器和浮游菌采樣器采樣量符合要求，生產(chǎn)過程不存在采樣量出現(xiàn)偏差的風(fēng)險(xiǎn)，符合質(zhì)量要求。

2.2.3 壓差變送器測試

壓差變送器實(shí)時(shí)記錄各不同潔凈級(jí)別或相同潔凈級(jí)別潔凈室之間的壓差值，通過采用離線壓差計(jì)來測試和對比主要潔凈室房間壓差變送器數(shù)值，確認(rèn)其環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng)的壓差變送器測試數(shù)值是否合格。測試步驟為：（1）記錄各所在主要潔凈室壓差變送器記錄的壓差讀數(shù)；（2）取出壓差變送器，裝上經(jīng)校準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)壓差計(jì)；（3）記錄每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)壓差計(jì)的讀數(shù)，并與壓差變送器記錄的數(shù)值進(jìn)行比較。

2.2.3.1 判定標(biāo)準(zhǔn)

在潔凈室關(guān)門狀態(tài)下，各房間壓差變送器讀數(shù)應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)壓差計(jì)讀數(shù)的±1.0 Pa以內(nèi)。

2.2.3.2 測試結(jié)果

壓差變送器測試結(jié)果如表3所示。

表3 壓差變送器檢測結(jié)果

通過該測試數(shù)據(jù)表明，環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng)壓差在線測試數(shù)據(jù)與離線測試數(shù)據(jù)基本一致，達(dá)到實(shí)時(shí)、準(zhǔn)確記錄的要求，為潔凈室內(nèi)相對或絕對壓差提供準(zhǔn)確的實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)采集，減少因壓差測量不準(zhǔn)確導(dǎo)致生產(chǎn)質(zhì)量事故的發(fā)生，此對比測試方法有效。

2.2.4 溫濕度變送器測試

與上述壓差變送器測試方法類似，采用離線溫濕度檢測儀檢測潔凈室溫濕度，并與溫濕度變送器檢測數(shù)值進(jìn)行對比，考察該系統(tǒng)溫濕度變送器測試數(shù)值是否合格。測試方法為：（1）記錄各所在潔凈室房間溫濕度變送器記錄的溫濕度數(shù)值；（2）采用經(jīng)校準(zhǔn)的溫濕度儀于各潔凈室房間回風(fēng)處進(jìn)行測量；（3）記錄離線溫濕度儀測量數(shù)值，并與溫濕度變送器測量數(shù)值進(jìn)行對比。

2.2.4.1 判定標(biāo)準(zhǔn)

在線溫度監(jiān)控?cái)?shù)值應(yīng)當(dāng)在離線溫濕度檢測儀溫度值±1.0℃之內(nèi)，在線濕度監(jiān)控?cái)?shù)值應(yīng)當(dāng)在離線溫濕度檢測儀濕度值±2%之內(nèi)。

2.2.4.2 測試結(jié)果

測試結(jié)果如表4所示。

表4 溫濕度變送器測試結(jié)果

通過測試數(shù)據(jù)表明，環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng)的在線溫濕度變送器測試數(shù)值于離線測試儀測試數(shù)值基本一致，可準(zhǔn)確反映潔凈室內(nèi)溫濕度，符合GMP要求，該測試方法有效。

2.2.5 懸浮粒子計(jì)數(shù)器自凈功能測試

在環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng)的懸浮粒子計(jì)數(shù)器檢測口處接上自凈頭（濾芯），通過計(jì)算其自凈時(shí)間，來考察懸浮粒子計(jì)數(shù)器是否能夠在規(guī)定時(shí)間內(nèi)達(dá)到自凈狀態(tài)[3]，檢測方法為：（1）啟動(dòng)環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng)的在線懸浮粒子系統(tǒng)進(jìn)行測量，待設(shè)備運(yùn)轉(zhuǎn)5分鐘后，先測量1分鐘；（2）然后將自凈頭接在懸浮粒子計(jì)數(shù)器采樣口上，使計(jì)數(shù)器處于自凈狀態(tài)，并開始計(jì)時(shí)；（3）觀察采樣數(shù)據(jù)，待粒子濃度為零時(shí)停止計(jì)時(shí)，共進(jìn)行三次測試。

2.2.5.1 判定標(biāo)準(zhǔn)

粒子系統(tǒng)自凈時(shí)間小于10 min。

2.2.5.2 測試結(jié)果

懸浮粒子計(jì)數(shù)器自凈功能測試結(jié)果如表5所示。

表5 自凈功能測試結(jié)果

通過檢測數(shù)據(jù)看出，懸浮粒子計(jì)數(shù)器自凈時(shí)間均小于10 min，證明該系統(tǒng)自凈功能正常，能夠及時(shí)凈化設(shè)備自身污染產(chǎn)生的粒子，達(dá)到自凈狀態(tài)，為潔凈區(qū)內(nèi)懸浮粒子檢測提供條件，次功能測試有效。

2.2.6 懸浮粒子計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)測試

懸浮粒子計(jì)數(shù)器進(jìn)行在線實(shí)時(shí)監(jiān)測時(shí)，若出現(xiàn)粒子突然增加的情況下，通常無法考證是環(huán)境因素或者系統(tǒng)自身出現(xiàn)偏差的原因，通過設(shè)計(jì)人工干擾，并與離線粒子檢測器同步進(jìn)行監(jiān)測的方法，可以確認(rèn)該粒子系統(tǒng)檢測數(shù)據(jù)是否能實(shí)時(shí)反映潔凈室內(nèi)真實(shí)的粒子狀況，檢測方法為：（1）于環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng)的在線懸浮粒子計(jì)數(shù)器旁放置一離線粒子計(jì)數(shù)器，其采樣口處于同一水平面，設(shè)置每分鐘抽取28.3 L，開啟記錄；（2）于兩個(gè)采樣口上方輕拍粒子樣品進(jìn)采樣口（可用紙質(zhì)進(jìn)行輕微抖動(dòng)），分別記錄每分鐘粒子檢測結(jié)果；（3）待離線粒子計(jì)數(shù)器粒子突然增大后，立即把自凈頭接在離線和在線采樣口上，結(jié)果至少連續(xù)記錄3分鐘，共進(jìn)行三次測試。

2.2.6.1 判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）在線粒子與離線粒子檢測數(shù)據(jù)應(yīng)無明顯差異；

（2）在線粒子與離線粒子數(shù)據(jù)突然增大的時(shí)間間隔應(yīng)在2 min內(nèi)。

2.2.6.2 測試結(jié)果

計(jì)數(shù)測試結(jié)果如表6所示。

表6　計(jì)數(shù)測試結(jié)果

通過以上測試數(shù)據(jù)表明，在線粒子監(jiān)測系統(tǒng)數(shù)據(jù)與離線測試數(shù)據(jù)無明顯差異，且兩者較大微粒出現(xiàn)時(shí)間間隔均在2 min內(nèi)，通過轉(zhuǎn)接自凈頭后，粒子數(shù)據(jù)均能歸零，可以看出此粒子計(jì)數(shù)測試方法可行。

3 結(jié)論與探討

通過對環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng)功能確認(rèn)技術(shù)的研究，證明該測試技術(shù)有效、可靠，可說明該功能測試方案是合乎日常生產(chǎn)實(shí)際的。而系統(tǒng)的功能確認(rèn)技術(shù)通常不止上述這幾項(xiàng)測試方法，技術(shù)人員可開發(fā)和研究出更多測試項(xiàng)目，繼續(xù)完善環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng)的性能測試方法，從而發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)運(yùn)行過程中存在的問題，減少系統(tǒng)自身問題帶來的風(fēng)險(xiǎn)，保證藥品生產(chǎn)的質(zhì)量。

[1] 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心. 藥品GMP指南——無菌藥品[M]. 北京: 中國醫(yī)藥科技出版社，2011：321-322.

[2]孫燕. 潔凈區(qū)粒子監(jiān)測系統(tǒng)的設(shè)計(jì)及應(yīng)用[J]. 今日自動(dòng)化，2021(9):116-118.

[3]馬義嶺，郭永學(xué). 制藥設(shè)備與工藝驗(yàn)證[M]. 北京: 化學(xué)工藝出版社，2018.

Research on Main Function Confirmation Method of Clean Room Environmental Monitoring System

The environmental detection system used in sterile medicine preparation workshop of pharmaceutical factory is used for daily environmental monitoring in key areas of clean area, especially the monitoring of temperature and humidity, room pressure difference, suspended particles, and planktonic bacteria. It can play a role in timely detection of product pollution risk in daily drug production. To confirm and study the detection function of the environmental monitoring system in the clean area can ensure the accuracy of the monitoring data of the system, ensure that the monitoring data can reflect the whole process of production in real time and effectively, prevent the occurrence of pollution, and ensure the quality of drug production.

environmental monitoring system; function confirmation; monitoring data

R95; X84

A

1008-1151(2022)07-0001-04

2022-04-24

梧州市科技計(jì)劃項(xiàng)目（202102011）。

寧鐘靈（1981－），女，廣西梧州制藥（集團(tuán)）股份有限公司工程師，從事藥品制劑研究工作。

劉洋（1979－），男，廣西梧州制藥（集團(tuán)）股份有限公司高級(jí)工程師，從事藥品生產(chǎn)、研發(fā)工作。