IL-6水平及其基因多態(tài)性與抑郁癥的相關(guān)性研究*

林柏全，盧丹玉，王敏麗，王健尤，劉國(guó)艷，梁巧妍

(南寧市第五人民醫(yī)院，廣西 南寧 530001)

抑郁癥通常表現(xiàn)為生理癥狀，主要是疲勞、疼痛或睡眠障礙[1]，抑郁癥的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，迄今仍未研究清楚。現(xiàn)今，抑郁癥已經(jīng)成為臨床最常見(jiàn)的心理疾病，且復(fù)發(fā)率較高，自殺率高，嚴(yán)重影響患者的日常生活。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，2015 年全球抑郁癥患病率為4.4%[2]。據(jù)報(bào)道，我國(guó)抑郁癥的發(fā)病率約7%，其中10%～15%的抑郁癥患者有自殺傾向[3]。研究表明，體內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其受體、下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸功能紊亂、細(xì)胞炎癥因子等多種原因相互影響、相互作用可能導(dǎo)致抑郁癥[4]。其中，細(xì)胞炎癥因子白細(xì)胞介素-6(IL-6)與抑郁癥有很大關(guān)聯(lián)[5-6]。IL-6基因啟動(dòng)子區(qū)在rs1800795、rs1800796位點(diǎn)，其基因多態(tài)性有可能影響IL-6的基因轉(zhuǎn)錄。因此，本研究擬對(duì)抑郁癥患者和健康對(duì)照者血清IL-6水平及其基因rs1800795、rs1800796位點(diǎn)進(jìn)行檢測(cè)，探討血清IL-6水平及其基因多態(tài)性與抑郁癥的相關(guān)性，為抑郁癥發(fā)病機(jī)制的研究和診療等提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇南寧市第五人民醫(yī)院2019年8月至2020年7月住院的首發(fā)或急性復(fù)發(fā)未服藥的抑郁癥患者114例為抑郁癥組，其中男55例，女59例；平均年齡(31.3±11.9)歲。選擇同期本院健康體檢者110例作為對(duì)照組，其中男54例，女56例；平均年齡(32.3±6.3)歲。抑郁癥組納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)《國(guó)際疾病分類》第10版，符合抑郁癥診斷，且不伴其他精神癥狀，首次發(fā)病急性復(fù)發(fā)未服藥的抑郁癥患者；(2)不限性別，年齡18～60歲；(3)患者本人或其監(jiān)護(hù)人對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。抑郁癥組排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)甲狀腺功能低下者；(2)嚴(yán)重軀體疾病、自身免疫性疾病、近期感染或其他炎癥疾病者；(3)孕婦或哺乳期婦女；(4)濫用藥物或藥物依賴、酒精依賴者。對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～60歲的健康體檢者;(2)無(wú)抑郁癥病史及服用抗抑郁藥物史;(3)無(wú)其他精神疾病史及精神疾病家族史。對(duì)照組排除標(biāo)準(zhǔn)與抑郁癥組相同。所有研究對(duì)象自愿參與本研究并簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1資料及臨床信息的收集 收集所有受試者的一般資料，包括年齡、性別、受教育程度、婚姻狀況等。

1.2.2IL-6水平檢測(cè) 所有研究對(duì)象于08:00—10:00使用干燥管抽取空腹肘靜脈血3 mL，靜置至血液凝固后，3 500 r/min 離心 5 min，分離血清保存于-20 ℃冰箱備用。采用ELISA方法檢測(cè)血清IL-6水平，使用試劑盒為武漢華美公司的Human IL-6 ELISA Kit試劑，檢測(cè)程序嚴(yán)格遵守試劑說(shuō)明書，最后用深圳雷度公司生產(chǎn)的酶標(biāo)儀(型號(hào)：RT-2100C)進(jìn)行測(cè)定。

1.2.3IL-6基因檢測(cè) 所有研究對(duì)象于08:00—10:00，使用乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝管采集空腹肘靜脈血2 mL，充分混勻后分裝保存于-20 ℃冰箱，用于提取DNA。使用試劑為愛(ài)思進(jìn)試劑盒，DNA提取操作過(guò)程嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。采用PCR擴(kuò)增后的DNA樣本產(chǎn)物(使用德國(guó)AnalytikJena品牌的PCR擴(kuò)增儀，型號(hào)為Easy Cycler)委托南寧國(guó)拓生物科技有限公司采用Sanger法和Snapshot法進(jìn)行DNA測(cè)序，并進(jìn)行IL-6基因分型。

2 結(jié) 果

2.1抑郁癥組與對(duì)照組血清IL-6水平比較 抑郁癥組與對(duì)照組血清IL-6水平分別為15.68、2.58 pg/L，2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。抑郁癥組患者不同性別、年齡、文化程度血清IL-6水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。抑郁癥組中離異或喪偶的患者血清IL-6水平最高，其次是未婚、已婚，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 抑郁癥組與對(duì)照組血清IL-6水平比較

2.2IL-6 rs1800795、rs1800796位點(diǎn)基因測(cè)序結(jié)果 抑郁癥組和對(duì)照組rs1800795位點(diǎn)全部為GG基因型，未檢測(cè)到CC、CG基因型；抑郁癥組和對(duì)照組rs1800796位點(diǎn)均能檢測(cè)到CC、CG、GG基因型。見(jiàn)圖1。

圖1 基因測(cè)序結(jié)果

2.3抑郁癥組與對(duì)照組IL-6 rs1800796位點(diǎn)基因型和等位基因頻率分布比較 抑郁癥組IL-6 基因rs1800796位點(diǎn)的CC、CG、GG基因型頻率分布與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=14.30,P<0.05)；2組間C、G等位基因頻率分布比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=16.11，P<0.05)，等位基因C的頻率較G高。見(jiàn)表2。

表2 抑郁癥組與對(duì)照組IL-6 rs1800796位點(diǎn)基因型和等位基因頻率分布比較

2.4抑郁癥組一般臨床資料與基因型分析 IL-6基因rs1800796位點(diǎn)不同基因型抑郁癥患者的性別、年齡、血清IL-6水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 不同基因型抑郁癥患者性別、年齡、血清IL-6水平比較

3 討 論

在研究抑郁癥病理生理學(xué)機(jī)制的過(guò)程中，人們提出了單胺能神經(jīng)傳遞，神經(jīng)免疫機(jī)制對(duì)大腦興奮性和抑制性信號(hào)的作用，HPA軸的興奮等假設(shè)，并進(jìn)行了研究[7]。已有研究證明，細(xì)胞炎癥因子IL-6水平升高在應(yīng)激反應(yīng)和抑郁癥中起著重要作用，IL-6水平升高可激活HPA軸影響神經(jīng)遞質(zhì)的代謝，可能會(huì)引起抑郁[8]。本研究中，抑郁癥組IL-6水平顯著高于對(duì)照組，與TING等[9]、馮磊等[10]的研究結(jié)果是一致的。本研究進(jìn)一步比較了不同性別、年齡、文化程度、婚姻狀況的抑郁癥患者血清IL-6水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而FAN等[11]的研究中，性別和年齡作為潛在的因素加入分析時(shí)，抑郁癥患者IL-6水平與對(duì)照組相比仍有顯著性差異，這種不一致可能與地域、民族、人種等異質(zhì)性有關(guān)。本研究中，不同婚姻狀況患者血清IL-6水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在已婚、未婚、離異或喪偶中依次增高。有研究表明，婚姻狀況及婚姻質(zhì)量可能會(huì)影響抑郁的發(fā)生[12]。婚姻狀況與心境有密切關(guān)聯(lián)，心境情緒影響了體內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其受體、HPA軸功能紊亂、細(xì)胞炎癥因子的分泌[13]，因此需要進(jìn)一步研究婚姻狀況與抑郁癥之間的關(guān)系。

IL-6基因位于7號(hào)染色體p21上，IL-6 rs1800795和rs1800796位于IL-6啟動(dòng)子的5′-側(cè)翼區(qū)域[14]。與CC基因型相比，IL-6 rs1800795和rs1800796的G等位基因產(chǎn)生更高水平的血清IL-6[15-16]。本研究中，IL-6 rs1800795在抑郁癥組和對(duì)照組檢測(cè)全部為GG基因型，說(shuō)明IL-6 rs1800795位點(diǎn)在本研究人群中不存在基因多態(tài)性。IL-6 rs1800796與很多疾病相關(guān)[17-19]。有研究表明，IL-6 rs1800796在心理不適時(shí)增高[20]，心理壓力的增加會(huì)導(dǎo)致抑郁的產(chǎn)生[21],本研究結(jié)果表明抑郁癥組IL-6 rs1800796基因型和等位基因頻率分布與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且C、G等位基因相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說(shuō)明本研究人群抑郁癥患者與IL-6基因 rs1800796位點(diǎn)存在一定的關(guān)聯(lián)，結(jié)果與MIHAILOVA 等[22]研究結(jié)果不一致，可能與地區(qū)、民族、人種等因素有關(guān)，該研究的對(duì)象為保加利亞人群。與仇曉文等[23]研究結(jié)果相似，IL-6基因啟動(dòng)子區(qū)rs1800796 C/G在中國(guó)廣西人群中存在基因多態(tài)性,其基因型及等位基因頻率分布與歐洲、非洲種族人群相比，存在明顯差異。

本研究結(jié)果顯示，血清IL-6水平及其基因多態(tài)性與抑郁癥相關(guān)，CC基因型會(huì)增加患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)。但本次研究有一定的局限性，樣本量較少，入組對(duì)象均為同一家醫(yī)院，民族因素未納入統(tǒng)計(jì)分析。今后需進(jìn)一步研究探討IL-6基因多態(tài)性及其血清水平在抑郁癥發(fā)病及病程中的變化作用，為抑郁癥發(fā)病機(jī)制的研究和診療等方面提供科學(xué)依據(jù)。